Los linfocitos B son los mediadores de la inmunidad humoral, responsables de producir anticuerpos que neutralizan las toxinas, opsonizan a los patógenos, activan el complemento y previenen la unión microbiana a las células huésped. El desarrollo de células B a partir de precursores hematopoyéticos y su posterior activación para producir anticuerpos de alta afinidad implica eventos de recombinación genética secuencial y mecanismos de selección elegantes.
Desarrollo de células B en la médula ósea
El desarrollo de las células B comienza en la médula ósea a partir de progenitores linfoides comunes y avanza a través de distintas etapas definidas por el estado de reordenamiento de los genes de inmunoglobulinas. En la etapa de células pro-B, el reordenamiento D-J ocurre en el locus de la cadena pesada, seguido del reordenamiento V-DJ en las células pre-B. El reordenamiento exitoso de las cadenas pesadas permite la expresión del receptor de células pre-B (pre-BCR), que consiste en la cadena pesada μ emparejada con cadenas ligeras sustitutas (VpreB y λ5), que envía señales para promover la proliferación y el reordenamiento de las cadenas ligeras. El punto de control pre-BCR prueba la producción de cadenas pesadas funcionales: las células con un pre-BCR funcional reciben señales de supervivencia y proliferación, mientras que las células con reordenamientos no funcionales sufren apoptosis. Los genes de cadenas ligeras (κ o λ) se reorganizan en células pre-B pequeñas, y la producción exitosa de cadenas ligeras produce una célula B inmadura que expresa IgM completa en su superficie.
Mecanismos de tolerancia de las células B
Las células B inmaduras que reconocen autoantígenos con alta afinidad en la médula ósea se eliminan mediante deleción clonal (apoptosis) para establecer una tolerancia central. Las células B con autorreactividad moderada se someten a edición de receptores, reactivando RAG1/RAG2 para reorganizar genes de cadenas ligeras adicionales y alterar su especificidad, con una segunda oportunidad de generar un receptor que no reacciona a sí mismo. Las células B que reconocen autoantígenos con baja afinidad no se eliminan, sino que se vuelven anérgicas y funcionalmente no responden a la estimulación antigénica. Los mecanismos de tolerancia periférica regulan aún más las células B autorreactivas que escapan de la médula ósea, incluida la ausencia de ayuda de las células T para las células B autorreactivas que requieren una activación dependiente de las células T.
Activación de células B en órganos linfoides periféricos
Las células B maduras vírgenes que expresan IgM e IgD circulan a través de la sangre y la linfa hasta los órganos linfoides secundarios. La activación de las células B ocurre en dos contextos. Los antígenos independientes de las células T, típicamente polisacáridos multivalentes con epítopos repetitivos, pueden activar las células B mediante un entrecruzamiento extenso de BCR sin la ayuda de las células T, lo que produce células plasmáticas de vida corta que secretan IgM de baja afinidad. Los antígenos dependientes de células T, que incluyen la mayoría de los antígenos proteicos, requieren que las células B internalicen el antígeno a través de BCR, lo procesen y presenten complejos péptido-MHC de clase II a las células T auxiliares foliculares CD4+ específicas del antígeno. La célula T proporciona la interacción CD40L (CD154) de CD40 en la célula B y las citocinas que impulsan la proliferación, el cambio de clase y la diferenciación de las células B.
La reacción del centro germinal
Las células B activadas migran hacia los folículos de las células B y proliferan rápidamente para formar centros germinales, microambientes especializados dentro de los órganos linfoides secundarios. Los centros germinales se dividen en una zona oscura, donde las células B experimentan una rápida proliferación e hipermutación somática de sus genes de la región variable de inmunoglobulina, y una zona clara, donde las células B con BCR mutadas compiten por el antígeno limitado retenido en las células dendríticas foliculares y por la ayuda de las células T. La hipermutación somática está mediada por la desaminasa inducida por activación (AID), que desamina la citosina a uracilo en los genes de inmunoglobulina, lo que produce mutaciones a una tasa de aproximadamente 10⁻³ por par de bases por generación, un millón de veces más que la tasa de mutación de fondo. Las células B con afinidad de unión a antígeno mejorada (debido a mutaciones favorables) reciben señales de supervivencia, mientras que aquellas con afinidad reducida sufren apoptosis, un proceso llamado maduración de la afinidad que aumenta progresivamente la afinidad de los anticuerpos en el transcurso de una respuesta inmune.
Recombinación de cambio de clase
La recombinación de cambio de clase cambia el isotipo del anticuerpo de IgM a IgG, IgA o IgE sin alterar la especificidad del antígeno, al recombinar el exón V(D)J expresado con un gen de región constante aguas abajo y eliminar el ADN intermedio. La AID inicia la recombinación de cambio mediante la desaminación de citosinas en regiones de cambio aguas arriba de cada gen de región constante. El entorno de citoquinas específico determina qué isotipo se produce: IFN-γ promueve el cambio a subclases de IgG (especialmente IgG2a en ratones), IL-4 promueve el cambio a IgE e IgG1, y TGF-β promueve el cambio a IgA. Cada isotipo tiene funciones efectoras distintas: la IgG opsoniza y activa el complemento, la IgA proporciona inmunidad a las mucosas, la IgE desencadena la desgranulación de los mastocitos y la IgM es el anticuerpo de respuesta temprana.
Células plasmáticas y células B de memoria
Las células B que completan la reacción del centro germinal se diferencian en células plasmáticas o células B de memoria. Las células plasmáticas son células secretoras de anticuerpos terminalmente diferenciadas con un retículo endoplasmático extenso que producen miles de anticuerpos por segundo. Las células plasmáticas de vida corta residen en los órganos linfoides durante días y proporcionan la onda inicial de anticuerpos, mientras que las células plasmáticas de vida larga migran a la médula ósea y continúan secretando anticuerpos durante años o décadas, manteniendo los niveles de anticuerpos séricos. Las células B de memoria son células inactivas de larga vida que expresan BCR de alta afinidad, con isotipos de cambio de clase y mutaciones somáticas, y se diferencian rápidamente en células plasmáticas al volver a exponerse al antígeno, generando una respuesta secundaria más rápida y sólida en comparación con la respuesta primaria.
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos idénticos producidos por un único clon de células B, generados en el laboratorio mediante la fusión de una célula B productora de anticuerpos con una célula de mieloma para crear un hibridoma que se puede cultivar indefinidamente. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados y totalmente humanos para minimizar la inmunogenicidad para uso terapéutico. Los anticuerpos monoclonales se utilizan ampliamente en la práctica clínica, incluido el rituximab (anti-CD20) para los linfomas de células B y las enfermedades autoinmunes, el trastuzumab (anti-HER2) para el cáncer de mama, el adalimumab (anti-TNF) para la artritis reumatoide y el palivizumab (anti-RSV) para la prevención de la infección por el virus respiratorio sincitial en bebés de alto riesgo.
