Las células de los organismos multicelulares no existen aisladas, sino que están incrustadas en una compleja red de contactos adhesivos y macromoléculas extracelulares que juntas determinan la arquitectura del tejido, las propiedades mecánicas y la dinámica de señalización. Las moléculas de adhesión celular y la matriz extracelular (MEC) coordinan el desarrollo, mantienen la integridad del tejido y son fundamentales para la cicatrización de heridas, las respuestas inmunitarias y la metástasis del cáncer.
Uniones de adhesión célula-célula
Las células epiteliales y endoteliales forman uniones intercelulares especializadas que proporcionan resistencia mecánica y función de barrera. Las uniones adherentes se basan en moléculas de adhesión de cadherina que forman interacciones homofílicas entre células adyacentes; el dominio citoplasmático de las cadherinas se une a la β-catenina, que se une a la α-catenina y al citoesqueleto de actina, creando un cinturón de adhesión continuo alrededor de la célula. Las uniones estrechas, compuestas por claudinas y ocludinas, sellan el espacio paracelular y establecen la polaridad apical-basal al impedir la difusión lateral de las proteínas de la membrana. Los desmosomas utilizan desmocolina y desmogleína cadherinas que se unen a filamentos intermedios a través de proteínas de la familia de las plaquinas, proporcionando resiliencia mecánica en tejidos sometidos a esfuerzos cortantes, como la piel y el músculo cardíaco. Las uniones en hendidura, formadas por proteínas conexinas ensambladas en conexiones hexaméricas, crean canales directos para pequeñas moléculas e iones entre células adyacentes, lo que permite un acoplamiento eléctrico y metabólico esencial para funciones tisulares coordinadas, como la contracción cardíaca y la señalización neuronal.
Cadherinas y Selectinas
Las cadherinas son moléculas de adhesión dependientes del calcio que median la adhesión célula-célula homófila. Las cadherinas clásicas, incluidas la cadherina E (epitelial), la cadherina N (neural) y la cadherina VE (endotelial vascular), son proteínas transmembrana de paso único con repeticiones de cadherina extracelulares que forman dímeros adhesivos con cadherinas idénticas en células opuestas. Los patrones de expresión de cadherinas determinan la segregación de tejidos durante el desarrollo: las células que expresan diferentes cadherinas se clasifican en capas separadas, un fenómeno esencial para la gastrulación y la organogénesis. Las selectinas son lectinas dependientes del calcio que median la adhesión transitoria de los leucocitos al endotelio vascular durante la inflamación. La selectina L en los leucocitos, la selectina E en el endotelio activado y la selectina P en plaquetas y endotelio se unen a ligandos glicosilados como el PSGL-1, mediando el desplazamiento de los leucocitos a lo largo de la pared del vaso antes de una adhesión firme y extravasación.
integrinas
Las integrinas son receptores transmembrana heterodiméricos compuestos por subunidades α y β que median en la adhesión célula-MEC y la señalización bidireccional. Dieciocho subunidades α y ocho subunidades β se ensamblan en 24 heterodímeros de integrina distintos con preferencias de unión a ligandos específicas, incluidos receptores de colágeno (α1β1, α2β1), receptores de laminina (α3β1, α6β1, α7β1) y receptores de unión a motivos RGD (arginina-glicina-aspartato) (αVβ3, α5β1) que reconocen la fibronectina. vitronectina y fibrinógeno. Las integrinas existen en una conformación doblada e inactiva y se someten a activación conformacional a través de señales de adentro hacia afuera desencadenadas por señales intracelulares como la unión de talina y kindlina a la cola β citoplásmica, cambiando a un estado extendido de alta afinidad. La agrupación de integrinas activadas en adherencias focales vincula la ECM con el citoesqueleto de actina a través de proteínas adaptadoras que incluyen talina, vinculina, paxilina y quinasa de adhesión focal (FAK), que se ensamblan en plataformas de señalización dinámica que regulan la proliferación, supervivencia, migración y diferenciación celular.
Componentes de la matriz extracelular
La ECM es una red compleja de macromoléculas secretadas organizadas en una estructura que proporciona soporte estructural y señales bioquímicas. Los colágenos son las proteínas de la MEC más abundantes, con al menos 28 tipos en los vertebrados; Los colágenos fibrilares (tipos I, II, III, V) se ensamblan en fuertes fibras de triple hélice que proporcionan resistencia a la tracción, mientras que los colágenos formadores de redes (tipo IV) forman redes en forma de láminas en las membranas basales. La elastina, junto con las glicoproteínas microfibrilares, incluidas las fibrilinas, forma fibras elásticas que permiten que tejidos como la piel, los pulmones y las arterias se estiren y contraigan. Los proteoglicanos consisten en una proteína central con cadenas de glicosaminoglicanos (GAG) unidas covalentemente, que incluyen hialuronano, sulfato de condroitina, sulfato de heparán y sulfato de queratán, que secuestran agua y factores de crecimiento, proporcionando hidratación y regulando la disponibilidad de moléculas de señalización. Las glicoproteínas de matriz multiadhesivas que incluyen fibronectina, lamininas, tenascina y trombospondina contienen múltiples dominios que se unen a las células, otros componentes de la MEC y factores de crecimiento, organizando la arquitectura de la MEC y modulando el comportamiento celular.
Membranas sótano
Las membranas basales son estructuras especializadas de la MEC en forma de láminas que subyacen a las células epiteliales y endoteliales y rodean las células musculares, nerviosas y grasas. Los componentes principales son colágeno tipo IV, lamininas, nidogen y el proteoglicano perlecano de heparán sulfato. Las lamininas forman estructuras en forma de cruz que se autoensamblan en redes y se unen a las integrinas y al distroglicano en las superficies celulares. El nidogeno une las redes de laminina y colágeno IV, estabilizando la arquitectura de la membrana basal. Las redes de colágeno tipo IV proporcionan estabilidad mecánica y el perlecano contribuye a la filtración selectiva de carga en la membrana basal glomerular del riñón. Las membranas basales sirven como barreras de permeabilidad selectivas, proporcionan anclaje para la polaridad celular y presentan factores de crecimiento inmovilizados y quimiocinas que guían la migración celular durante el desarrollo y la vigilancia inmune.
Degradación y remodelación del ECM
La MEC sufre una remodelación continua mediante la acción regulada de metaloproteinasas de matriz (MMP), una familia de endopeptidasas dependientes de zinc que degradan colectivamente todos los componentes de la MEC. Las MMP se secretan como zimógenos inactivos y se activan mediante escisión proteolítica, y su actividad está estrechamente controlada por inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). La degradación de la ECM es esencial para la morfogénesis del desarrollo, la angiogénesis y la reparación de tejidos, pero la actividad excesiva de las MMP contribuye a la destrucción patológica de la matriz en la artritis, la aterosclerosis y la invasión tumoral. Durante la metástasis del cáncer, las células tumorales regulan positivamente la expresión de MMP para degradar las membranas basales e invadir el tejido circundante, ingresar a los vasos sanguíneos o linfáticos y establecer tumores secundarios en sitios distantes.
Migración celular
La migración celular es un proceso coordinado de varios pasos impulsado por la reorganización dinámica del citoesqueleto de actina y la adhesión mediada por integrinas. La migración comienza con la protrusión del borde de ataque a través de la polimerización de actina, formando lamellipodios en forma de lámina o filopodios en forma de dedos que exploran el entorno de la ECM. Se forman nuevas adherencias en el borde de ataque entre las integrinas y los componentes del ECM, proporcionando puntos de tracción. El cuerpo celular avanza mediante la contracción de actomiosina y las adherencias en la parte posterior de la célula se desmontan, lo que permite la retracción del borde de salida. La migración direccional está guiada por gradientes quimiotácticos, gradientes haptotácticos (adhesivos) y guía de contacto mediante la alineación de las fibras de la ECM, con las GTPasas de la familia Rho (Rho, Rac, Cdc42) actuando como reguladores maestros de la dinámica citoesquelética y el recambio de adhesión.
