La muerte celular es un proceso biológico fundamental esencial para el desarrollo embrionario, la homeostasis de los tejidos y la eliminación de células dañadas o infectadas. Las diferentes formas de muerte celular se distinguen por sus mecanismos moleculares, características morfológicas y consecuencias inmunológicas, que van desde la eliminación silenciosa y programada de células durante la apoptosis hasta la ruptura inflamatoria de células necróticas.
Apoptosis
La apoptosis es una forma de muerte celular genéticamente programada que se caracteriza por la contracción celular, la condensación de la cromatina, la fragmentación nuclear, la formación de ampollas en la membrana plasmática y la formación de cuerpos apoptóticos que son fagocitados por macrófagos o células vecinas sin desencadenar inflamación. Dos vías principales inician la apoptosis. La vía extrínseca es activada por receptores de muerte de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), incluidos los receptores Fas, TNF 1 y TRAIL, tras la unión de sus respectivos ligandos. La trimerización del receptor recluta proteínas adaptadoras como FADD y procaspasa-8 para formar el complejo de señalización inductor de muerte (DISC), lo que lleva a la activación de caspasa-8. Luego, la caspasa-8 escinde y activa las caspasas ejecutoras-3, -6 y -7, que desmantelan la célula escindiendo proteínas citoesqueléticas, láminas nucleares e inhibidores de ADNasas. La vía intrínseca se desencadena por señales de estrés intracelular que incluyen daño al ADN, abstinencia del factor de crecimiento, hipoxia y estrés del RE, lo que conduce a la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) mediada por los miembros proapoptóticos de la familia BCL-2 BAX y BAK. MOMP libera citocromo c de las mitocondrias al citoplasma, donde se une a APAF-1 para formar el apoptosoma, activando la caspasa-9 y las caspasas ejecutoras posteriores. Los miembros antiapoptóticos de la familia BCL-2, incluidos BCL-2, BCL-XL y MCL-1, inhiben la MOMP, y el equilibrio entre las proteínas pro y antiapoptóticas determina el destino celular.
Necrosis y Necroptosis
La necrosis se consideró durante mucho tiempo una forma no regulada de muerte celular causada por una lesión física o química extrema, caracterizada por inflamación celular, ruptura de la membrana plasmática y liberación de contenidos intracelulares que desencadenan la inflamación. Sin embargo, se ha identificado una forma regulada de necrosis llamada necroptosis que está mediada por las proteínas quinasas RIPK1 y RIPK3 que interactúan con el receptor y la pseudoquinasa MLKL. La necroptosis se desencadena por la activación del receptor de muerte en condiciones en las que se inhibe la caspasa-8, como durante una infección viral cuando los virus producen inhibidores de caspasa. RIPK1 y RIPK3 forman un complejo de necrosoma que fosforila MLKL, que se oligomeriza y se transloca a la membrana plasmática, formando poros que provocan la rotura de la membrana. La necroptosis está implicada en lesiones por isquemia-reperfusión, pancreatitis y enfermedades inflamatorias, y su naturaleza regulada ofrece objetivos terapéuticos para afecciones en las que se bloquea la muerte celular apoptótica. Otras formas de necrosis regulada incluyen piroptosis, mediada por caspasas inflamatorias (caspasa-1, -4, -5, -11) que escinden la gasdermina D para formar poros de membrana y activan simultáneamente la liberación de IL-1β e IL-18, y ferroptosis, una forma de muerte celular dependiente del hierro impulsada por la peroxidación lipídica e inhibida por la glutatión peroxidasa 4 (GPX4).
Autofagia
La autofagia es un proceso catabólico conservado en el que las células degradan y reciclan componentes citoplasmáticos a través de maquinaria lisosomal, sirviendo como mecanismo de supervivencia durante la privación de nutrientes y el estrés. Existen tres formas de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas. En la macroautofagia, se forma un fagóforo de doble membrana alrededor de la carga citoplasmática, se alarga y se cierra para formar un autofagosoma que se fusiona con los lisosomas para formar autolisosomas, donde la carga es degradada por las hidrolasas lisosomales. El proceso está regulado por proteínas relacionadas con la autofagia (ATG) y la quinasa mTOR, que inhibe la autofagia en condiciones ricas en nutrientes. El complejo ULK1/2 inicia la formación de autofagosomas, el complejo PI3K III (VPS34, Beclin-1) produce PI3P para la nucleación de la membrana y los sistemas de conjugación ATG5-ATG12/ATG16L1 y LC3 median la expansión y el cierre del fagoforo. Si bien la autofagia promueve principalmente la supervivencia celular al proporcionar nutrientes y eliminar orgánulos dañados, la autofagia excesiva puede conducir a la muerte celular programada de tipo II. La disfunción de la autofagia está relacionada con enfermedades neurodegenerativas (acumulación de agregados de proteínas), cáncer (supresión o promoción de tumores dependiente del contexto), enfermedades infecciosas y envejecimiento.
La familia BCL-2 en la regulación de la muerte celular
La familia de proteínas BCL-2 constituye un punto de control crítico que controla la vía de apoptosis intrínseca. La familia incluye tres grupos funcionales: miembros pro-supervivencia (BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W, A1) que inhiben la apoptosis mediante el secuestro de proteínas proapoptóticas; efectores proapoptóticos (BAX, BAK) que se oligomerizan en la membrana externa mitocondrial para mediar en MOMP; y proteínas proapoptóticas exclusivas de BH3 (BIM, BID, PUMA, NOXA, BAD) que detectan el estrés celular y activan BAX/BAK directamente o neutralizan a los miembros pro-supervivencia. Los miméticos de BH3, pequeñas moléculas que inhiben a los miembros de la familia BCL-2 que favorecen la supervivencia, se han convertido en terapias eficaces contra el cáncer. Venetoclax, que inhibe selectivamente BCL-2, está aprobado para la leucemia linfocítica crónica y se muestra prometedor en otras neoplasias hematológicas. La selectividad de los miméticos de BH3 para diferentes proteínas que favorecen la supervivencia permite un enfoque de medicina de precisión basado en el perfil de dependencia de los tumores individuales.
Caspasas
Las caspasas son proteasas cisteína-aspárticas que sirven como ejecutores centrales de la apoptosis. Se sintetizan como zimógenos inactivos (procaspasas) que requieren escisión proteolítica para su activación. Las caspasas iniciadoras (caspasa-8, -9, -10) contienen prodominios largos con motivos de interacción de proteínas (DED para caspasas-8 y -10, CARD para caspasa-9) que facilitan el reclutamiento en complejos de señalización y la activación impulsada por la dimerización. Las caspasas ejecutoras (caspasa-3, -6, -7) carecen de prodominios largos y se activan mediante la escisión mediada por la caspasa iniciadora. Las caspasas ejecutoras activadas escinden cientos de sustratos celulares, incluido el inhibidor de ADNasa ICAD, liberando CAD para fragmentar el ADN; láminas nucleares, que provocan el colapso nuclear; proteínas citoesqueléticas tales como actina y fodrina; y proteínas implicadas en la adhesión y señalización celular. La actividad de la caspasa está regulada por proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), que se unen e inhiben las caspasas activas, y por las proteínas antagonistas de IAP Smac/DIABLO y HtrA2/Omi que se liberan de las mitocondrias durante la apoptosis.
Muerte celular en el desarrollo y la enfermedad
La muerte celular programada es esencial para el desarrollo normal. Durante la embriogénesis, la apoptosis esculpe los tejidos eliminando las redes interdigitales para formar los dedos de las manos y los pies, elimina el exceso de neuronas que no logran establecer conexiones sinápticas y elimina los linfocitos autorreactivos para establecer la tolerancia inmune. En el adulto, aproximadamente entre 50 y 70 mil millones de células mueren por apoptosis cada día en el cuerpo humano, equilibrando la división celular para mantener la homeostasis del tejido. Los defectos en la apoptosis contribuyen a una amplia gama de enfermedades. La apoptosis excesiva es la base de los trastornos neurodegenerativos, incluidas las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, donde la acumulación de proteínas mal plegadas desencadena la muerte de las células neuronales. La apoptosis insuficiente promueve el cáncer al permitir que las células con daños en el ADN o mutaciones oncogénicas sobrevivan y acumulen mutaciones adicionales, y al permitir la resistencia a la quimioterapia y la radiación citotóxicas. La necroptosis y la piroptosis contribuyen a la patología de enfermedades inflamatorias e infecciosas, mientras que la disfunción de la autofagia está relacionada con trastornos metabólicos, neurodegeneración y cáncer.
