La señalización celular es el proceso fundamental mediante el cual las células se comunican con su entorno y entre sí para coordinar el crecimiento, el metabolismo, la diferenciación y la apoptosis. La transducción de señales convierte señales extracelulares en respuestas intracelulares a través de una serie de eventos moleculares.
Tipos de señalización celular
La señalización endocrina involucra hormonas secretadas en el torrente sanguíneo que actúan sobre células objetivo distantes; los ejemplos incluyen insulina, hormona tiroidea y cortisol. La señalización paracrina implica la señalización de moléculas que actúan sobre las células cercanas, como los neurotransmisores en las sinapsis, los factores de crecimiento en el desarrollo de los tejidos y las citoquinas inflamatorias. En la señalización autocrina, una célula responde a las señales que ella misma produce, lo cual es común en las respuestas inmunes y en las células cancerosas que producen sus propios factores de crecimiento. La señalización yuxtacrina implica el contacto directo entre células a través de ligandos y receptores unidos a membranas (p. ej., señalización Notch-Delta y adhesión mediada por integrinas). La señalización dependiente del contacto a través de uniones gap permite el paso directo de pequeñas moléculas de señalización (cAMP, IP₃, iones) entre células adyacentes.
Moléculas de señal y receptores
Las moléculas de señalización (ligandos) incluyen proteínas (factores de crecimiento, citocinas, hormonas), péptidos, derivados de aminoácidos (epinefrina, tiroxina), esteroides (estrógeno, testosterona), gases (NO, CO) y lípidos (prostaglandinas). Los tipos de receptores incluyen receptores acoplados a proteína G (GPCR), receptores tirosina quinasas (RTK), receptores acoplados a canales iónicos y receptores intracelulares (receptores de hormonas nucleares). La unión receptor-ligando es específica, reversible y se caracteriza por afinidad (Kd); la unión induce cambios conformacionales que inician la señalización intracelular.
Receptores acoplados a proteína G (GPCR)
Los GPCR son receptores de siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G heterotriméricas (subunidades alfa, beta, gamma) y representan la familia de receptores más grande con más de 800 miembros. La unión del ligando activa la proteína G: el GDP se intercambia por GTP en la subunidad alfa, que se disocia de la beta-gamma y modula las enzimas efectoras. Los efectores principales incluyen adenilil ciclasa (producción de AMPc), fosfolipasa C (producción de IP₃ y DAG) y canales iónicos. Los segundos mensajeros incluyen cAMP (activa PKA), IP₃ (libera Ca²⁺ del ER), DAG (activa PKC) y Ca²⁺ (activa calmodulina y CaM quinasas). La terminación de la señal se produce mediante la hidrólisis de GTP por la subunidad alfa (GTPasa), la desensibilización del receptor por fosforilación mediada por GRK y la unión de beta-arrestina, y la degradación de AMPc por fosfodiesterasas.
Receptores tirosina quinasas (RTK)
Los RTK son receptores transmembrana de paso único con actividad tirosina quinasa intrínseca; los ejemplos incluyen el receptor de insulina, el receptor de EGF, el receptor de PDGF y el receptor de VEGF. La unión del ligando induce la dimerización del receptor y la autofosforilación de residuos de tirosina en el dominio citoplasmático. Las tirosinas fosforiladas sirven como sitios de acoplamiento para proteínas que contienen el dominio SH2, incluidas Ras-GEF (SOS), PI3K y PLC-γ. La cascada Ras-MAPK implica que SOS active Ras (una GTPasa), que recluta Raf (MAPKKK), que fosforila MEK (MAPKK), que fosforila ERK (MAPK), y en última instancia regula factores de transcripción como Elk-1, c-Myc y c-Fos. La vía PI3K-Akt implica que PI3K genere PIP₃, que recluta PDK1 y Akt; Akt promueve la supervivencia celular (inhibe Bad, Caspasa-9), el metabolismo (activa mTOR) y el crecimiento.
Receptores intracelulares
Los receptores de hormonas nucleares son factores de transcripción activados por ligandos que incluyen receptores de hormonas esteroides (glucocorticoides, estrógenos, progesterona, andrógenos) y el receptor de hormonas tiroideas. Las hormonas lipofílicas cruzan la membrana plasmática y se unen a receptores citoplásmicos o nucleares, induciendo cambios conformacionales que exponen los dominios de unión al ADN. Luego, el complejo receptor-hormona se traslada al núcleo, se une a los elementos de respuesta hormonal (HRE) en el ADN y recluta coactivadores o correpresores para regular la transcripción.
Receptores acoplados a canales iónicos
El receptor nicotínico de acetilcolina es un canal iónico regulado por ligando que se abre tras la unión de la acetilcolina, lo que permite la entrada de Na⁺ y la despolarización de la membrana en las uniones neuromusculares. El receptor GABA-A es un canal de Cl⁻ activado por ligando y el principal receptor de neurotransmisores inhibidores, que sirve como objetivo para las benzodiazepinas y los barbitúricos. Los canales iónicos median la transmisión sináptica rápida (milisegundos), en contraste con la señalización GPCR y RTK (segundos a minutos).
Amplificación e integración de señales
La amplificación de la señal se produce en múltiples niveles: un único complejo ligando-receptor puede activar muchas proteínas G, cada adenilil ciclasa genera muchas moléculas de AMPc y cada PKA fosforila muchas proteínas diana. La integración de señales refleja el hecho de que las células reciben múltiples señales simultáneamente, y la respuesta integrada depende del equilibrio de las vías activadoras e inhibidoras (p. ej., insulina frente a glucagón, factores de crecimiento frente a supresores de tumores). La comunicación cruzada entre diferentes vías de señalización es común; por ejemplo, la PKA puede fosforilar e inhibir Raf, vinculando la señalización de GPCR y RTK. Las proteínas de andamio organizan los componentes de señalización en complejos, aumentando la eficiencia y la especificidad (p. ej., andamios KSR Raf-MEK-ERK).
Desregulación en la enfermedad
La activación constitutiva de RTK, como el EGFR mutante en el cáncer de pulmón y la amplificación de HER2 en el cáncer de mama, impulsa una proliferación incontrolada. Las mutaciones de GPCR pueden causar activación constitutiva del receptor de TSH en el hipertiroidismo o pérdida de función de la rodopsina en la retinosis pigmentaria. Las mutaciones de Ras (G12V, G13D) bloquean a Ras en el estado activo unido a GTP y se encuentran en el 30% de los cánceres humanos (páncreas, colorrectal, pulmón). La hiperactivación de la vía PI3K-Akt es común en el cáncer a través de la pérdida de PTEN, mutaciones PIK3CA o amplificación de Akt.
