Los cromosomas son los portadores físicos de información genética y consisten en largas moléculas de ADN estrechamente envueltas alrededor de proteínas histonas. La organización jerárquica del ADN en cromosomas es esencial para encajar el genoma en el núcleo, regular la expresión genética y garantizar una segregación cromosómica precisa durante la división celular.

Empaquetado del ADN y el nucleosoma

La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, compuesto por aproximadamente 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor de un octámero de proteínas histonas centrales: dos copias de cada una de H2A, H2B, H3 y H4. Los nucleosomas están conectados por segmentos de ADN conector de 20 a 90 pares de bases, con la unión de la histona H1 en los puntos de entrada y salida del nucleosoma para estabilizar el plegamiento de orden superior. Esta estructura de cuentas en una cuerda representa la fibra de 10 nm, el primer nivel de compactación del ADN, que reduce la longitud del ADN aproximadamente siete veces. Las proteínas histonas son ricas en aminoácidos básicos (lisina y arginina) que neutralizan la carga negativa de la columna vertebral del ADN, y sus colas N-terminales sobresalen del nucleosoma para sufrir modificaciones postraduccionales que regulan la estructura de la cromatina.

Estructura de cromatina de orden superior

La fibra de 10 nm se enrolla aún más en una fibra de 30 nm, estabilizada mediante interacciones entre las moléculas de histona H1 y los dominios de cola de las histonas centrales. Esta estructura está organizada en dominios topológicamente asociados (TAD), regiones genómicas de aproximadamente 100 kb a 1 Mb dentro de las cuales las secuencias de ADN interactúan con más frecuencia entre sí que con secuencias fuera del dominio. Los límites de TAD son establecidos por CTCF (factor de unión a CCCTC) y el complejo de cohesina, que juntos forman estructuras de bucle que facilitan las interacciones potenciador-promotor y al mismo tiempo evitan conversaciones cruzadas inapropiadas entre dominios vecinos. Más allá de los TAD, la cromatina está compartimentada en compartimentos A activos (eucromatina) y compartimentos B inactivos (heterocromatina), cada uno con propiedades bioquímicas y posiciones nucleares distintas.

Eucromatina y heterocromatina

La eucromatina es menos condensada, rica en genes y transcripcionalmente activa, y se caracteriza por modificaciones de histonas como la trimetilación de lisina 4 H3 (H3K4me3) en las regiones promotoras y la trimetilación de lisina 36 H3 (H3K36me3) a lo largo de los cuerpos de los genes. La heterocromatina está densamente empaquetada, transcripcionalmente silenciada y se puede dividir en dos formas. La heterocromatina constitutiva está permanentemente condensada en regiones como centrómeros y telómeros, enriquecida en trimetilación de lisina 9 H3 (H3K9me3) y unida por la proteína de heterocromatina 1 (HP1). La heterocromatina facultativa está silenciada condicionalmente, como el cromosoma X inactivo en las hembras de los mamíferos, y está marcada por la trimetilación de lisina 27 H3 (H3K27me3) depositada por el complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2).

Centrómeros y Cinetocoros

El centrómero es la región constreñida del cromosoma donde se mantienen unidas las cromátidas hermanas y donde se ensambla el cinetocoro. En la mayoría de los eucariotas, los centrómeros se definen por la presencia de la variante de histona H3 CENP-A, que reemplaza al H3 convencional en los nucleosomas centroméricos y sirve como marca epigenética para la identidad del centrómero. El cinetocoro es un gran complejo proteico que se ensambla en el centrómero y media la unión a los microtúbulos del huso durante la mitosis y la meiosis, generando la fuerza para el movimiento cromosómico y activando el punto de control del ensamblaje del huso.

Telómeros y senescencia replicativa

Los telómeros son secuencias repetitivas de ADN (TTAGGG en vertebrados) en los extremos de los cromosomas lineales que protegen contra la degradación, la fusión y el reconocimiento como daño del ADN. La longitud de los telómeros se mantiene mediante la telomerasa, una enzima ribonucleoproteína que agrega repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas utilizando su plantilla de ARN intrínseca. La telomerasa está activa en las células germinales, las células madre y la mayoría de las células cancerosas, pero está reprimida en las células somáticas, lo que lleva a un acortamiento progresivo de los telómeros con cada división celular. Cuando los telómeros se acortan críticamente, la célula entra en senescencia replicativa o sufre apoptosis, vinculando la biología de los telómeros con el envejecimiento y el cáncer.

Bandas cromosómicas y cariotipo

Los cromosomas se visualizan durante la metafase cuando están máximamente condensados. Las técnicas de tinción como las bandas de Giemsa (bandas G) producen bandas claras y oscuras características que reflejan la variación regional en la composición de bases y la densidad genética: las bandas G claras son ricas en GC y genes, mientras que las bandas G oscuras son ricas en AT y pobres en genes. Un cariotipo es una visualización ordenada del complemento cromosómico completo, ordenado por tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas, que se utiliza para detectar anomalías cromosómicas como aneuploidías (trisomía 21, monosomía X), translocaciones (cromosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crónica) y grandes deleciones o duplicaciones.

Anomalías cromosómicas

Las anomalías numéricas incluyen poliploidía (conjuntos extra completos de cromosomas, generalmente letales en humanos) y aneuploidía (ganancia o pérdida de cromosomas individuales), que surge con mayor frecuencia de la no disyunción durante la meiosis y aumenta en frecuencia con la edad materna. Las anomalías estructurales incluyen eliminaciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones. Las translocaciones recíprocas entre los cromosomas 9 y 22 producen el cromosoma Filadelfia, que fusiona los genes BCR y ABL e impulsa la leucemia mieloide crónica. Las anomalías cromosómicas se detectan mediante cariotipo, hibridación fluorescente in situ (FISH) y análisis de microarrays cromosómicos.