El sistema del complemento es un componente antiguo y esencial de la inmunidad innata, que consta de más de treinta proteínas circulantes y unidas a membranas que trabajan juntas para eliminar patógenos. A pesar de ser parte de la respuesta innata, la activación del complemento potencia y es potenciada por la inmunidad adaptativa, creando un puente entre los dos brazos del sistema inmunológico.
Las tres vías de activación
La vía clásica se inicia mediante la unión de C1q a la región Fc de los anticuerpos IgG o IgM que se han unido al antígeno, lo que la convierte en un vínculo entre la inmunidad adaptativa e innata. C1q, junto con C1r y C1s, forma el complejo C1, que escinde C4 y C2 para generar C3 convertasa (C4b2a). La vía de la lectina se activa mediante la unión de lectina de unión a manosa (MBL) o ficolinas a patrones de carbohidratos en superficies microbianas, lo que lleva a la activación de serina proteasas asociadas a MBL (MASP) que también escinden C4 y C2 para formar la misma convertasa C3. La vía alternativa es constitutivamente activa en niveles bajos a través de la hidrólisis espontánea de C3 (tickover), generando C3(H₂O) que se une al factor B, que es escindido por el factor D para formar una convertasa C3 inicial. Esta vía se amplifica en superficies de patógenos que carecen de proteínas reguladoras del complemento.
La convertasa C3 y el bucle de amplificación
Las tres vías convergen en la formación de la convertasa C3, que escinde C3 en C3a y C3b. C3b es opsónicamente activo y se une covalentemente a las superficies del patógeno a través de un enlace tioéster reactivo. La deposición de C3b en una superficie forma convertasa C3 adicional (C3bBb) a través de la vía alternativa, creando un poderoso circuito de retroalimentación positiva: cada molécula de convertasa C3 puede generar múltiples moléculas de C3b, cubriendo rápidamente la superficie del patógeno con opsonina. C3a se libera en la fase líquida como una anafilatoxina que promueve la inflamación.
La vía terminal y el complejo de ataque de membrana
La convertasa C5 (C4b2a3b en clásico/lectina, C3bBb3b en alternativa) se forma cuando C3b se une a una convertasa C3 existente, cambiando su especificidad de C3 a C5. La convertasa C5 escinde C5 en C5a, una potente anafilatoxina y quimioatrayente, y C5b, que inicia la vía terminal. C5b recluta secuencialmente C6, C7, C8 y múltiples copias de C9 para formar el complejo de ataque a la membrana (MAC). El MAC se inserta en la bicapa lipídica de las células diana, formando un poro que altera la integridad de la membrana y provoca la lisis osmótica de bacterias gramnegativas, virus envueltos y otros patógenos.
Funciones biológicas del complemento
La opsonización es el recubrimiento de las superficies del patógeno con C3b e iC3b, que son reconocidos por los receptores del complemento (CR1, CR3) en los fagocitos, lo que mejora en gran medida la fagocitosis. Las anafilatoxinas C3a, C4a y C5a se unen a receptores específicos acoplados a proteína G en mastocitos (lo que desencadena la desgranulación), basófilos, neutrófilos y células endoteliales, lo que promueve un aumento de la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso y el reclutamiento de células inmunitarias en el sitio de la infección. C5a es particularmente potente y actúa como quimioatrayente para neutrófilos, monocitos y macrófagos. El complemento también mejora la inmunidad adaptativa: el C3d unido a antígenos es reconocido por CR2 (CD21) en las células B, lo que reduce el umbral de activación de las células B hasta 10.000 veces y promueve la generación de células B de memoria.
Regulación del Complemento
El complemento está estrechamente regulado para evitar daños a los tejidos del huésped. Los reguladores solubles incluyen el inhibidor de C1 (C1-INH), que bloquea la actividad de C1r y C1s; factor H y factor I, que inactivan C3b en la fase fluida; y proteína de unión a C4b (C4BP), que acelera la descomposición de la convertasa C3. Los reguladores unidos a membrana incluyen el factor acelerador de la descomposición (DAF/CD55), que disocia las convertasas C3 en las células huésped; proteína cofactor de membrana (MCP/CD46), que sirve como cofactor para la escisión de C3b mediada por el factor I; y CD59 (protectina), que bloquea la formación de MAC al prevenir la polimerización de C9. La importancia de la regulación queda demostrada por la hemoglobinuria paroxística nocturna, donde una mutación en el gen PIG-A causa la pérdida de reguladores del complemento anclados a GPI (DAF, CD59) en los eritrocitos, lo que conduce a hemólisis mediada por el complemento.
Deficiencias y enfermedades del complemento
Las deficiencias genéticas de los componentes del complemento predisponen a infecciones específicas. Las deficiencias de C1q, C4, C2 están fuertemente asociadas con el lupus eritematoso sistémico (LES), ya que la eliminación deficiente de los desechos apoptóticos y los complejos inmunes conduce a la autoinmunidad. La deficiencia de C3 produce infecciones piógenas graves y recurrentes, mientras que las deficiencias de los componentes terminales (C5-C9) aumentan la susceptibilidad a infecciones recurrentes por Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae porque la formación de MAC es esencial para matar estas bacterias. La deficiencia de MBL es relativamente común y puede aumentar la susceptibilidad a infecciones respiratorias en la primera infancia. Los inhibidores terapéuticos del complemento, como el eculizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la escisión de C5, se utilizan para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome urémico hemolítico atípico.
