Visión General

El diseño computacional de proteínas es el inverso de la predicción de estructuras: en lugar de predecir una estructura a partir de una secuencia, busca secuencias que se plieguen en una estructura objetivo predeterminada con las propiedades funcionales deseadas. El proceso de diseño optimiza simultáneamente un gran número de variables de secuencia y conformación para maximizar la estabilidad de plegamiento, la afinidad de unión, la actividad catalítica u otras propiedades deseadas. Los avances recientes en aprendizaje profundo y optimización Monte Carlo han expandido drásticamente el alcance del diseño de novo de proteínas, permitiendo la creación de nuevos pliegues, enzimas funcionales y productos terapéuticos basados en proteínas.

Métodos

El diseño procede a través de ciclos iterativos de selección de secuencia y evaluación de estructura. La biblioteca de rotámeros enumera conformaciones discretas de cadenas laterales, y una función de energía potencial (típicamente un campo de fuerzas de mecánica molecular con términos de solvatación y estadísticos) puntúa cada candidato. El algoritmo de eliminación de extremos muertos elimina demostrablemente los rotámeros que no pueden participar en la conformación de energía mínima global. Los modelos de lenguaje de proteínas y los modelos generativos basados en difusión ahora permiten el diseño de secuencias condicionado a coordenadas del esqueleto, produciendo proteínas diversas y expresables experimentalmente.

Aplicaciones

El diseño computacional ha producido nuevas enzimas para biocatálisis industrial, andamios proteicos estables para presentación de vacunas y agentes de unión de alta afinidad para aplicaciones diagnósticas o terapéuticas. Las proteínas diseñadas se expresan y caracterizan mediante mutagénesis dirigida para validar y refinar las predicciones computacionales. El enfoque se basa en el conocimiento detallado de la estructura de proteínas y los aminoácidos para especificar el esqueleto objetivo y modelar las compatibilidades secuencia-estructura. Los conocimientos sobre plegamiento de proteínas y chaperonas guían aún más el diseño de proteínas que se pliegan de manera confiable y mantienen la estabilidad en entornos celulares.