Las citoquinas son pequeñas proteínas secretadas que actúan como mensajeros principales del sistema inmunológico, mediando la comunicación entre las células para coordinar las respuestas inflamatorias e inmunes. Las quimiocinas son una subclase especializada de citocinas que dirigen la migración de leucocitos a sitios de infección e inflamación.

Familias y clasificación de citocinas

Las citocinas se pueden clasificar según su estructura, uso de receptores o función. La familia de la hematopoyetina incluye interleucinas como IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 e IL-15, que comparten una estructura de haz de cuatro hélices y envían señales a través de receptores que se asocian con la cadena gamma común. La familia del factor de necrosis tumoral (TNF) incluye TNF-α, linfotoxina y ligando Fas, que son proteínas transmembrana triméricas que envían señales a través de miembros de la familia TNFR. La familia de la interleucina-1 comprende IL-1α, IL-1β, IL-18 e IL-33, que se generan como proformas escindidas por caspasas activadas por inflamasoma. Las familias de interferón tipo I y tipo II incluyen los subtipos de IFN-α, IFN-β, IFN-γ e IFN-λ, que son fundamentales para la defensa antiviral. La familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) incluye TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 y activinas, que regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la supresión inmune.

Receptores de citocinas y señalización

Los receptores de citocinas se clasifican en varias familias según su homología estructural. Los receptores de citocinas tipo I (receptores de hematopoyetina) se unen a interleucinas y factores estimulantes de colonias y envían señales a través de vías JAK-STAT, y la dimerización del receptor acerca las quinasas JAK a las colas citoplasmáticas de los receptores fosforilados y a los factores de transcripción STAT. Los receptores de citoquinas tipo II se unen a interferones y miembros de la familia IL-10, y también envían señales a través de vías JAK-STAT. Los miembros de la familia de receptores de TNF contienen dominios de muerte o dominios que interactúan con TRAF y activan las cascadas de NF-κB, MAP quinasa y caspasa. Los miembros de la familia de receptores de IL-1 envían señales a través de las quinasas MyD88 e IRAK para activar NF-κB y AP-1. Los antagonistas de receptores como IL-1Ra bloquean competitivamente la unión de IL-1 y proporcionan una regulación natural.

Citoquinas proinflamatorias

El TNF-α es producido principalmente por macrófagos activados y es un regulador maestro de la respuesta inflamatoria, que induce fiebre, activa las células endoteliales para que expresen moléculas de adhesión, promueve el reclutamiento de neutrófilos y causa caquexia en la inflamación crónica. La IL-1β es producida por macrófagos y células epiteliales después de la activación del inflamasoma, lo que induce fiebre como pirógeno endógeno, promueve la activación de las células T y B y mejora la expresión de las moléculas de adhesión. La IL-6 es producida por macrófagos, células T y fibroblastos, con efectos pleiotrópicos que incluyen la estimulación de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado, la diferenciación de células B en células plasmáticas y la activación de células T.

Citoquinas antiinflamatorias y reguladoras

La IL-10 es una potente citocina antiinflamatoria producida por células T reguladoras, macrófagos y células B, que inhibe la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1 e IL-6, al tiempo que promueve el cambio de clase de células B a IgG4. El TGF-β es producido por células T reguladoras, macrófagos y plaquetas, lo que suprime la proliferación de células T, inhibe la actividad de las células NK, promueve la diferenciación de las células T reguladoras y estimula la cicatrización de heridas y la fibrosis. La IL-4 y la IL-13 promueven la activación alternativa de los macrófagos, el cambio de clase de células B a IgE y la diferenciación Th2, y son fundamentales para las respuestas alérgicas y la inmunidad a los helmintos.

Quimiocinas y migración de leucocitos

Las quimiocinas son pequeñas citocinas quimiotácticas clasificadas en cuatro familias según la disposición de los residuos de cisteína conservados: quimiocinas CXC, quimiocinas CC, quimiocinas C y quimiocina CX3C. Las quimiocinas inflamatorias como CXCL8 (IL-8) y CCL2 (MCP-1) son inducidas por estímulos proinflamatorios y reclutan neutrófilos, monocitos y células T efectoras en los sitios de infección. Las quimiocinas homeostáticas como CXCL12 (SDF-1) y CCL19/CCL21 se expresan constitutivamente y regulan el tráfico de linfocitos a través de órganos linfoides, la localización en la médula ósea y la migración de células dendríticas a los ganglios linfáticos. Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a siete proteínas G transmembrana, y el VIH utiliza CCR5 y CXCR4 como correceptores para la entrada a las células T CD4+.

Redes de citoquinas en la polarización de células T auxiliares

La diferenciación de las células T CD4+ en distintos subconjuntos está dirigida por el medio de las citoquinas. La polarización Th1 está impulsada por IL-12 e IFN-γ, lo que conduce al factor de transcripción T-bet y a la producción de IFN-γ, TNF-α e IL-2, que son esenciales para la inmunidad contra patógenos intracelulares. La polarización Th2 está impulsada por la IL-4, lo que conduce a la expresión de GATA3 y a la producción de IL-4, IL-5 e IL-13, que median la inmunidad contra los helmintos y promueven la inflamación alérgica. La polarización de Th17 está impulsada por TGF-β e IL-6, lo que lleva a la expresión de RORγt y a la producción de IL-17A, IL-17F e IL-22, que reclutan neutrófilos y son fundamentales para la inmunidad antifúngica. La diferenciación reguladora de células T está impulsada por TGF-β, lo que lleva a la expresión de FoxP3 y a la producción de IL-10 y TGF-β para la supresión inmune.

Citocinas en medicina clínica

Las terapias basadas en citocinas se utilizan ampliamente en la medicina clínica. Las citocinas recombinantes incluyen la eritropoyetina para la anemia, el factor estimulante de colonias de granulocitos para la neutropenia, los interferones tipo I para la hepatitis C y la esclerosis múltiple y la IL-2 para el carcinoma de células renales metastásico. Los inhibidores de citocinas se encuentran entre los fármacos biológicos de mayor éxito: inhibidores del TNF como infliximab y adalimumab para la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal, antagonistas del receptor de IL-1 (anakinra) para la artritis reumatoide, anti-receptor de IL-6 (tocilizumab) para la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citocinas, y anti-IL-17 (secukinumab) para la psoriasis. El síndrome de liberación de citocinas, una respuesta inflamatoria sistémica grave desencadenada por una liberación excesiva de citocinas después de la terapia con células CAR-T o ciertas infecciones, se trata con tocilizumab y corticosteroides.