El sistema de endomembranas comprende una red de compartimentos rodeados por membranas que trabajan juntos para modificar, clasificar y empaquetar proteínas y lípidos para su entrega a sus destinos celulares correctos. El tráfico de proteínas, el movimiento dirigido de proteínas entre estos compartimentos, es esencial para la organización y función celular.
El retículo endoplásmico
El retículo endoplásmico rugoso (RER) está plagado de ribosomas que sintetizan proteínas secretoras y de membrana, que se translocan de forma cotraduccional a la luz del RE a través del translocón Sec61. Dentro de la luz del RE, las proteínas chaperonas como BiP ayudan en el plegamiento de proteínas y las proteínas disulfuro isomerasas catalizan la formación de enlaces disulfuro. La glicosilación ligada a N comienza en el RE con la transferencia de un oligosacárido preensamblado de dolicol fosfato a residuos de asparagina en polipéptidos nacientes. El RE liso (SER) carece de ribosomas y es el sitio principal para la síntesis de lípidos y esteroides, el almacenamiento y liberación de calcio a través de los receptores IP₃ y el metabolismo de los carbohidratos, incluida la descomposición del glucógeno.
El aparato de Golgi
El aparato de Golgi consta de una serie apilada de cisternas aplanadas organizadas en compartimentos cis, medial y trans, cada uno de los cuales contiene distintos conjuntos de enzimas residentes. Las proteínas que llegan desde el RE en vesículas COPII ingresan al Golgi en la red cis-Golgi (CGN). A medida que las proteínas atraviesan la pila de Golgi, sufren modificaciones postraduccionales secuenciales: procesamiento de N-glicano por manosidasas y glicosiltransferasas, glicosilación ligada a O, sulfatación de residuos de tirosina y escisión proteolítica de proproteínas. La red trans-Golgi (TGN) sirve como principal centro de clasificación, dirigiendo las proteínas a la membrana plasmática, los lisosomas o las vesículas secretoras en función de señales de clasificación.
Mecanismos de transporte vesicular
La gemación de vesículas es impulsada por capas de proteínas que concentran una carga específica y deforman la membrana. Las vesículas recubiertas de COPII brotan del RE y transportan carga hacia el Golgi, reuniéndose en los sitios de salida del RE mediante la acción de la pequeña GTPasa Sar1. Las vesículas recubiertas de COPI median el transporte retrógrado desde el Golgi de regreso al RE, reciclando proteínas residentes en el RE que contienen un motivo de recuperación KDEL. Las vesículas recubiertas de clatrina brotan de la TGN y la membrana plasmática, con proteínas adaptadoras (complejos AP) que seleccionan la carga, como las enzimas lisosomales que llevan etiquetas de manosa-6-fosfato. El desmontaje de la capa se desencadena mediante la hidrólisis de GTP, lo que permite la fusión de la vesícula con la membrana objetivo.
Biogénesis y función de los lisosomas
Las hidrolasas lisosomales se sintetizan en el RER y adquieren marcadores de manosa-6-fosfato (M6P) en el cis-Golgi, que son reconocidos por los receptores M6P en el TGN para empaquetarse en vesículas recubiertas de clatrina destinadas a los endosomas. El ambiente ácido de los lisosomas (pH ~4,5–5,0) se mantiene mediante ATPasas vacuolares (V-ATPasas) y proporciona condiciones óptimas para más de sesenta hidrolasas ácidas diferentes, incluidas proteasas (catepsinas), nucleasas, lipasas y glicosidasas. Los lisosomas funcionan en la degradación del material endocitosado, la autofagia de orgánulos y agregados de proteínas dañados y la secreción de enzimas para la remodelación de la matriz extracelular.
Clasificación y reciclaje endosómico
Los endosomas tempranos reciben carga tanto de la membrana plasmática a través de endocitosis como de la TGN, clasificando el material en un ambiente ligeramente ácido (pH ~6,0–6,5). La carga destinada a la degradación se retiene en endosomas en maduración que se acidifican gradualmente y adquieren características lisosomales, mientras que la carga reciclada se devuelve a la membrana plasmática a través de los endosomas reciclados. El complejo retrómero media el transporte retrógrado de los receptores M6P desde los endosomas hacia el TGN, asegurando su reutilización.
Secreción regulada versus constitutiva
La secreción constitutiva es la entrega continua e inespecífica de proteínas a la membrana plasmática y al espacio extracelular que ocurre en todas las células, involucrando principalmente componentes de la membrana y constituyentes de la matriz extracelular. La secreción regulada concentra las proteínas en vesículas secretoras especializadas que se almacenan hasta que una señal externa, generalmente un aumento del Ca²⁺ citosólico, desencadena su fusión con la membrana plasmática; esta vía está muy desarrollada en las células endocrinas, las neuronas y las glándulas exocrinas.
El estrés del ER y la respuesta de la proteína desplegada
La acumulación de proteínas mal plegadas en la luz del RE activa la respuesta de proteína desplegada (UPR), mediada por tres sensores transmembrana del RE: IRE1, PERK y ATF6. La UPR reduce la síntesis de proteínas, aumenta la producción de chaperonas del RE y mejora la degradación asociada al RE (ERAD) de proteínas mal plegadas. Si el estrés del ER es severo o prolongado, la UPR desencadena la apoptosis a través de la transcripción mediada por CHOP y la activación de caspasas, vinculando la disfunción del ER con afecciones como la diabetes, la neurodegeneración y el cáncer.
