La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios en la expresión genética que ocurren sin cambios en la secuencia de ADN subyacente. Estos mecanismos son esenciales para el desarrollo normal, la diferenciación celular y la impronta genómica, y su desregulación contribuye al cáncer y otras enfermedades.
Metilación del ADN
La metilación del ADN ocurre principalmente en las bases de citosina dentro de los dinucleótidos CpG, catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMT). DNMT3A y DNMT3B establecen patrones de metilación durante el desarrollo (metilación de novo), mientras que DNMT1 mantiene patrones de metilación durante la replicación del ADN copiando la metilación de la cadena parental a la hija. Las islas CpG, regiones de alta densidad de CpG que a menudo se encuentran en regiones promotoras de genes, normalmente no están metiladas en genes activos. La metilación de las islas CpG promotoras se asocia con la represión transcripcional, ya sea bloqueando directamente la unión del factor de transcripción o reclutando proteínas del dominio de unión a metil-CpG (MeCP2, MBD1-4) que reclutan histonas desacetilasas y complejos de remodelación de cromatina. Los patrones de metilación del ADN se reprograman durante la embriogénesis y la gametogénesis, y la desmetilación global se produce poco después de la fertilización, seguida de una remetilación específica del linaje.
Modificaciones de histonas
Las proteínas histonas sufren una amplia gama de modificaciones postraduccionales en sus colas N-terminales, que incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y sumoilación. La acetilación de histonas, catalizada por histonas acetiltransferasas (HAT), neutraliza la carga positiva de los residuos de lisina, reduciendo la afinidad entre las histonas y el ADN y creando una estructura de cromatina abierta y transcripcionalmente activa. Las histonas desacetilasas (HDAC) revierten esta modificación, restaurando la carga positiva y promoviendo la compactación de la cromatina y el silenciamiento de genes. La metilación de histonas puede ser activadora o represiva según el residuo específico y el grado de metilación. La trimetilación de H3 lisina 4 (H3K4me3) marca los promotores activos, la trimetilación de H3 lisina 36 (H3K36me3) marca los cuerpos genéticos transcritos y la trimetilación de H3 lisina 27 (H3K27me3) depositada por el complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) marca los genes de desarrollo silenciados. La trimetilación de H3 lisina 9 (H3K9me3) está asociada con heterocromatina constitutiva en centrómeros y telómeros.
Remodelación de cromatina
Los complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP utilizan la energía de la hidrólisis del ATP para deslizar, expulsar o reestructurar los nucleosomas, haciendo que el ADN sea accesible a los factores de transcripción y otras proteínas reguladoras. La familia SWI/SNF (complejos BAF en mamíferos) moviliza nucleosomas para promover la unión del factor de transcripción y frecuentemente muta en el cáncer, con mutaciones en ARID1A, SMARCA4 y SMARCB1 en cánceres de ovario, pulmón y pediátricos. Los complejos de la familia ISWI promueven el espaciamiento de los nucleosomas y la compactación de la cromatina, los complejos de la familia CHD (incluido NuRD) desempeñan funciones tanto en la activación como en la represión, y los complejos de la familia INO80 participan en la reparación y replicación del ADN. La acción combinatoria de estos complejos remodeladores establece el panorama de accesibilidad a la cromatina que define la identidad celular.
Impresión genómica
La impronta genómica es un fenómeno epigenético en el que un subconjunto de genes se expresa de una manera específica del padre de origen. Los genes impresos están marcados por la metilación diferencial del ADN durante la gametogénesis, donde el alelo materno o paterno se metila y silencia. El locus IGF2/H19 es un ejemplo clásico: IGF2 se expresa únicamente a partir del alelo paterno, mientras que H19 se expresa únicamente a partir del alelo materno, regulado por una región de control de impresión (ICR) que se une a CTCF en el cromosoma materno para bloquear el acceso del potenciador a IGF2. Los trastornos de impronta incluyen el síndrome de Prader-Willi (deleción paterna de 15q11-q13, con alelo materno silenciado por la impronta) y el síndrome de Angelman (deleción materna de la misma región, con alelo paterno silenciado), lo que demuestra la importancia clínica de los efectos del padre de origen.
Inactivación del cromosoma X
En las hembras de mamíferos, uno de los dos cromosomas X se silencia transcripcionalmente en un proceso llamado inactivación de X, que iguala la expresión de genes ligados a X entre hembras XX y machos XY. El proceso es iniciado por el largo ARN no codificante Xist, que se transcribe del futuro cromosoma X inactivo y lo recubre en cis, reclutando modificadores de cromatina que depositan marcas represivas, incluidas H3K27me3 y H2AK119ub. El cromosoma X inactivo se convierte en un cuerpo de Barr compacto, se replica tardíamente en la fase S y la mayoría de sus genes están silenciados de manera estable. La inactivación del X es aleatoria en el embrión propiamente dicho, pero está impresa (X paterno silenciado) en los tejidos extraembrionarios. La X inactiva se reactiva durante la ovogénesis pero permanece inactiva en los espermatozoides.
Reprogramación Epigenética en Desarrollo
Después de la fertilización, el genoma paterno sufre una rápida desmetilación activa antes de la replicación del ADN, mientras que el genoma materno se desmetila más gradualmente mediante dilución pasiva. Esta eliminación de las marcas epigenéticas específicas de los padres es seguida por una metilación de novo en la etapa de blastocisto, estableciendo los patrones epigenéticos que impulsan la expresión genética específica del linaje. Las células germinales primordiales se someten a una reprogramación epigenética más completa, que incluye el borrado de huellas, para restaurar la totipotencia. Las células madre pluripotentes inducidas se generan reprogramando células somáticas mediante la expresión forzada de factores de transcripción (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), acompañada de una remodelación epigenética global que borra la memoria de las células somáticas.
Epigenética en la enfermedad
Los patrones aberrantes de metilación del ADN son un sello distintivo del cáncer, donde la hipometilación global promueve la inestabilidad genómica y la hipermetilación focal de los promotores de genes supresores de tumores (como BRCA1, MLH1, CDKN2A) causa su silenciamiento. Las mutaciones en los modificadores epigenéticos son en sí mismas oncogénicas, incluidas las mutaciones IDH1/IDH2 que producen 2-hidroxiglutarato, inhiben las TET desmetilasas y causan un fenotipo metilador de isla CpG. Las terapias epigenéticas incluyen inhibidores de la ADN metiltransferasa (azacitidina, decitabina) para el síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, e inhibidores de HDAC (vorinostat, romidepsina) para el linfoma cutáneo de células T. Los factores ambientales, como la dieta, el estrés y el tabaquismo, pueden alterar las marcas epigenéticas, vinculando el estilo de vida con los cambios en la expresión genética y el riesgo de enfermedades a través del campo emergente de la epigenética ambiental.
