Los retrovirus son una familia de virus de ARN envueltos que se caracterizan por su estrategia de replicación única: la conversión de su genoma de ARN en ADN bicatenario mediante la enzima transcriptasa inversa, seguida de la integración en el genoma de la célula huésped. El VIH (virus de inmunodeficiencia humana) es el retrovirus más estudiado y la causa del SIDA.

Estructura y clasificación de retrovirus

Las partículas de retrovirus tienen aproximadamente 100 nm de diámetro, están envueltas y contienen dos copias idénticas de ARN monocatenario de sentido positivo. El núcleo viral contiene la proteína de la cápside (CA), la proteína de la nucleocápside (NC), la transcriptasa inversa (RT), la integrasa (IN) y la proteasa (PR). Las glicoproteínas de la envoltura SU (superficie, gp120 en VIH) y TM (transmembrana, gp41 en VIH) median la unión al receptor y la fusión de membranas. Los retrovirus se clasifican en retrovirus simples (como el virus de la leucemia murina) que codifican sólo los genes gag, pol y env, y retrovirus complejos (como el VIH y el virus linfotrópico T humano) que codifican genes reguladores y accesorios adicionales, incluidos tat, rev, nef, vif, vpr y vpu en el VIH.

El ciclo de replicación retroviral

La entrada comienza con la unión de la glicoproteína de la envoltura viral al receptor de la célula huésped, donde el VIH utiliza CD4 como receptor primario y CCR5 o CXCR4 como correceptor. La fusión de la envoltura viral con la membrana celular libera el núcleo viral al citoplasma. La transcripción inversa convierte el genoma de ARN viral en ADN lineal bicatenario dentro de un complejo de transcripción inversa, un proceso que es propenso a errores debido a la falta de actividad de corrección de pruebas en la transcriptasa inversa, lo que contribuye a una alta variabilidad genética. El complejo de preintegración, que contiene el ADN viral y la integrasa, se transporta al núcleo. La integración es catalizada por la integrasa, que escinde el ADN del huésped y liga el ADN viral en el cromosoma del huésped, creando un provirus permanentemente integrado que se replica junto con el ADN de la célula huésped.

Patogenia del VIH

Después de la transmisión, el VIH establece la infección en las células T CD4+, los macrófagos y las células dendríticas. La infección aguda se caracteriza por una carga viral elevada, un rápido agotamiento de las células T CD4+ en los tejidos mucosos y un síndrome similar a la gripe. El sistema inmunológico controla parcialmente la infección, reduciendo la carga viral hasta un punto determinado, pero el VIH establece una infección crónica con replicación viral continua y disminución progresiva de las células T CD4+. Sin tratamiento, el recuento de CD4+ eventualmente cae por debajo de 200 células/μL, lo que define la aparición del SIDA, caracterizado por susceptibilidad a infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii, el complejo Mycobacterium avium y el sarcoma de Kaposi (causado por el herpesvirus humano 8). El VIH también causa daño directo al sistema inmunológico a través de la activación inmune crónica, el agotamiento de las respuestas de las células T y el agotamiento de la arquitectura del tejido linfoide.

Terapia antirretroviral

La terapia antirretroviral combinada (TAR) se dirige a múltiples pasos del ciclo de replicación del VIH. Los inhibidores de la transcriptasa inversa (INTI) de nucleósidos/nucleótidos, como tenofovir y emtricitabina, son terminadores de cadena que bloquean la transcripción inversa. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), como el efavirenz, se unen a un sitio diferente en la RT, lo que provoca una inhibición conformacional. Los inhibidores de proteasa (IP), como el darunavir, bloquean la escisión de las poliproteínas virales, impidiendo la maduración. Los inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI), como el dolutegravir, bloquean la integración. Los inhibidores de entrada incluyen el antagonista de CCR5 maraviroc y el inhibidor de la fusión enfuvirtida. El TAR suprime la replicación viral a niveles indetectables, permite la recuperación de células T CD4+ y previene la progresión al SIDA y la transmisión a otras personas, pero no erradica el VIH debido a la persistencia de células infectadas de forma latente.

Latencia del VIH y el reservorio

El VIH establece latencia en células T CD4+ en reposo que albergan provirus integrados pero no producen partículas virales. Este reservorio latente se establece a los pocos días de la infección, es extremadamente estable con una vida media de aproximadamente 44 meses y no es el objetivo de ART ni del sistema inmunológico. El reservorio es la principal barrera para la cura del VIH. Se están probando agentes de reversión de la latencia, como los inhibidores de la histona desacetilasa (vorinostat) y los agonistas de la proteína quinasa C, en estrategias de shock y destrucción para reactivar el virus latente y hacer que las células sean susceptibles a la eliminación inmune.

Otros retrovirus clínicamente importantes

El virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1) infecta aproximadamente a 5 a 10 millones de personas en todo el mundo y causa leucemia/linfoma de células T en adultos y mielopatía/paraparesia espástica tropical asociada al HTLV-1. A diferencia del VIH, el HTLV-1 provoca proliferación en lugar de agotamiento de las células T infectadas y tiene una tasa de mutación mucho menor debido a la ausencia de un ciclo de replicación fuerte propenso a errores. Los retrovirus endógenos humanos (HERV) comprenden aproximadamente el 8% del genoma humano, representan antiguas infecciones retrovirales fijadas en la línea germinal y han sido domesticados para funciones fisiológicas, incluido el desarrollo placentario, a través de proteínas sincitina.

Prevención del VIH

La profilaxis previa a la exposición (PrEP) con tenofovir/emtricitabina reduce el riesgo de contraer el VIH en más del 99 % cuando se toma de manera constante. La profilaxis post-exposición (PEP) con un régimen de tres medicamentos iniciado dentro de las 72 horas posteriores a la exposición reduce el riesgo de infección. El tratamiento como prevención (TasP) significa que las personas con carga viral indetectable no pueden transmitir el VIH a sus parejas sexuales (U=U, indetectable es igual a intransmisible). El desarrollo de vacunas ha sido un desafío debido a la alta variabilidad genética del VIH, la glicosilación extensa de la proteína de la envoltura y el enmascaramiento conformacional de los epítopos conservados, pero se han identificado anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos a regiones conservadas de la envoltura del VIH y se están probando en estrategias de inmunización pasiva y vacunas.