Los trastornos genéticos humanos abarcan un amplio espectro de afecciones causadas por alteraciones en el genoma, que van desde cambios de un solo nucleótido hasta grandes reordenamientos cromosómicos. Comprender sus bases moleculares, patrones de herencia y manifestaciones clínicas es esencial para el diagnóstico, el asesoramiento genético y el desarrollo de terapias dirigidas.
Trastornos monogenéticos (mendelianos)
Los trastornos de un solo gen siguen patrones de herencia predecibles definidos por Mendel y son causados por mutaciones en genes individuales. Los trastornos autosómicos dominantes, como la enfermedad de Huntington, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Marfan, se manifiestan cuando un solo alelo mutante es suficiente para producir el fenotipo, a menudo porque la proteína mutante ejerce un efecto dominante negativo o de ganancia de función. Los individuos afectados tienen un 50% de posibilidades de transmitir la mutación a cada descendencia. Los trastornos autosómicos recesivos, como la fibrosis quística, la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs, requieren mutaciones en ambos alelos de un gen y son más comunes en poblaciones consanguíneas. Los portadores (heterocigotos) suelen ser asintomáticos. Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X, como la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia A y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, afectan predominantemente a varones que heredan un único cromosoma X mutante, mientras que las mujeres heterocigotas suelen ser portadoras con expresividad variable debido a la inactivación del cromosoma X.
Trastornos cromosómicos
Los trastornos cromosómicos son el resultado de anomalías numéricas o estructurales de los cromosomas. Las aneuploidías, ganancias o pérdidas de cromosomas individuales, surgen de la no disyunción durante la meiosis. El síndrome de Down (trisomía 21) es la aneuploidía humana viable más común, con una incidencia de aproximadamente 1 en 700 nacimientos y aumenta notablemente con la edad materna. Las características incluyen discapacidad intelectual, apariencia facial característica, defectos cardíacos congénitos y mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y leucemia. El síndrome de Edwards (trisomía 18) y el síndrome de Patau (trisomía 13) son más graves y tienen una supervivencia limitada. Las aneuploidías de los cromosomas sexuales como el síndrome de Turner (45,X) y el síndrome de Klinefelter (47,XXY) tienen fenotipos más leves debido a que la inactivación de X amortigua el efecto de la dosis del gen. Las anomalías cromosómicas estructurales incluyen deleciones (como la deleción 22q11.2 que causa el síndrome de DiGeorge), duplicaciones, inversiones y translocaciones, que pueden causar enfermedades mediante alteración genética, dosis alterada de genes o efectos de posición.
Trastornos por repetición de trinucleótidos
Los trastornos de repetición de trinucleótidos surgen cuando secuencias cortas de repetición en tándem se expanden más allá de un umbral crítico, causando enfermedades a través de la alteración genética o productos tóxicos de ARN o proteínas. La enfermedad de Huntington causada por la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT sigue un patrón autosómico dominante con anticipación: la longitud de las repeticiones tiende a aumentar en generaciones sucesivas a través de la transmisión paterna, lo que lleva a un inicio más temprano y a una enfermedad más grave en los descendientes. Los individuos no afectados tienen entre 6 y 35 repeticiones CAG, mientras que entre 36 y 39 repeticiones muestran una penetrancia reducida y 40 o más repeticiones causan una enfermedad con penetrancia total. El síndrome de X frágil, la causa hereditaria más común de discapacidad intelectual, es causado por la expansión repetida de CGG en el promotor del gen FMR1, lo que conduce a hipermetilación y silenciamiento transcripcional. La distrofia miotónica tipo 1 implica la expansión de CTG en el gen DMPK, lo que produce un ARN tóxico que secuestra factores de empalme e interrumpe la regulación de múltiples genes posteriores.
Trastornos mitocondriales
Los trastornos mitocondriales son causados por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, y característicamente afectan a tejidos con altas demandas de energía, como los músculos, el cerebro y el corazón. El ADNmt se hereda por vía materna y las células contienen de cientos a miles de copias de ADNmt, por lo que pueden existir mutaciones en un estado de heteroplasmia (mezcla de moléculas mutantes y de tipo salvaje). La expresión fenotípica depende de la proporción umbral de ADNmt mutante en los tejidos afectados. La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), causada por mutaciones del ADNmt en genes del complejo I, conduce a una pérdida aguda de la visión en adultos jóvenes. El síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares) es causado con mayor frecuencia por la mutación m.3243A>G en el gen tRNA leucina. Debido a que el ADNmt tiene una capacidad de reparación limitada y altas tasas de mutación, los trastornos mitocondriales se encuentran entre las enfermedades metabólicas hereditarias más comunes.
Trastornos complejos (multifactoriales)
Los trastornos complejos son el resultado de los efectos combinados de múltiples variantes genéticas, cada una de las cuales contribuye modestamente al riesgo, junto con factores ambientales. Esta categoría incluye afecciones comunes como diabetes tipo 2, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, esquizofrenia y enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y diabetes tipo 1. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado miles de variantes comunes asociadas con enfermedades complejas, pero cada una de ellas suele tener un tamaño de efecto pequeño (odds ratios de 1,1 a 1,5). El problema de la heredabilidad faltante se refiere a la brecha entre la heredabilidad estimada a partir de estudios familiares y la varianza explicada por las variantes identificadas. Las puntuaciones de riesgo poligénico agregan los efectos de muchas variantes para predecir el riesgo de enfermedad, pero su utilidad clínica sigue siendo limitada por un poder predictivo modesto y una portabilidad deficiente entre poblaciones ancestrales.
Pruebas genéticas y asesoramiento
Las pruebas genéticas abarcan enfoques moleculares, citogenéticos y bioquímicos para detectar variantes genéticas que causan enfermedades. La secuenciación de Sanger sigue siendo el estándar de oro para las pruebas de un solo gen, mientras que la secuenciación de próxima generación permite pruebas de panel, secuenciación del exoma y secuenciación del genoma para aplicaciones de diagnóstico más amplias. Las opciones de pruebas prenatales incluyen muestreo de vellosidades coriónicas y amniocentesis para cariotipo y análisis molecular, así como pruebas prenatales no invasivas (NIPT) que utilizan ADN fetal libre de células de sangre materna para la detección de aneuploidías. Los programas de detección de recién nacidos analizan enfermedades genéticas tratables como la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congénito. El asesoramiento genético implica evaluación de riesgos, educación sobre la condición genética, discusión de las opciones de prueba y sus implicaciones, y apoyo psicosocial para las personas y familias afectadas.
