Las inmunodeficiencias son trastornos en los que el sistema inmunológico es incapaz de generar una respuesta protectora eficaz contra los patógenos, lo que provoca infecciones recurrentes, graves o inusuales. Se clasifican en inmunodeficiencias primarias, causadas por defectos genéticos hereditarios en componentes del sistema inmunológico, o inmunodeficiencias secundarias, adquiridas como consecuencia de factores externos que deterioran la función inmune.
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogéneo de más de 450 trastornos genéticos causados por mutaciones en genes implicados en el desarrollo y la función del sistema inmunológico. La Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUIS) clasifica las IDP en categorías según el defecto inmunológico predominante. Las inmunodeficiencias combinadas que afectan tanto a las células T como a las B incluyen la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), la forma más grave, que se presenta en la infancia con retraso del crecimiento, diarrea crónica e infecciones potencialmente mortales con patógenos oportunistas como Pneumocystis jirovecii y citomegalovirus. La SCID es causada por mutaciones en genes esenciales para el desarrollo de células T, incluidos IL2RG (cadena gamma común, SCID ligada al cromosoma X), ADA (deficiencia de adenosina desaminasa), RAG1/RAG2 (recombinación defectuosa de V(D)J) y JAK3. Sin un trasplante de células madre hematopoyéticas o una terapia génica, la SCID es mortal durante el primer año de vida. Las deficiencias predominantemente de anticuerpos son las EPI más comunes y representan aproximadamente el 50% de los casos, e incluyen inmunodeficiencia común variable (IDCV), agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (mutación BTK que causa la detención del desarrollo de células B en la etapa pre-B) y síndromes de hiper-IgM causados por defectos en la interacción CD40L/CD40. Los defectos de los fagocitos incluyen la enfermedad granulomatosa crónica (CGD), causada por mutaciones en los componentes de la NADPH oxidasa (CYBB, CYBA, NCF1, NCF2) que previenen el estallido respiratorio necesario para matar bacterias y hongos fagocitados, lo que lleva a infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes y a la formación de granulomas. Las deficiencias del complemento, aunque son más raras, predisponen a infecciones específicas: las deficiencias de los componentes tempranos de la vía clásica (C1, C4, C2) se asocian con enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso sistémico, mientras que la deficiencia de los componentes del complejo de ataque a la membrana (C5-C9) predispone a infecciones recurrentes por Neisseria meningitidis.
Inmunodeficiencia combinada grave
La SCID representa la forma más profunda de inmunodeficiencia primaria, caracterizada por la ausencia o disfunción grave de las células T con efectos variables sobre las células B y NK. La presentación clínica suele ocurrir dentro de los primeros tres meses de vida con diarrea persistente, retraso del crecimiento, candidiasis oral grave y neumonía por Pneumocystis jirovecii. La ausencia de una sombra tímica en la radiografía de tórax sugiere SCID. La forma más común es la SCID ligada al cromosoma X debido a mutaciones en IL2RG y representa aproximadamente el 50% de los casos. La ADA-SCID, causada por la deficiencia de adenosina desaminasa, se asocia con la acumulación de metabolitos tóxicos de purina que son particularmente dañinos para las células linfoides. Las mutaciones de Artemisa (DCLRE1C) y ligasa IV causan SCID con sensibilidad a la radiación. La detección neonatal mediante círculos de escisión de receptores de células T (TREC) como biomarcador de la producción de células T permite un diagnóstico temprano antes de que se desarrollen complicaciones infecciosas. El tratamiento definitivo requiere la reconstitución inmune mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas, idealmente de un hermano con HLA idéntico, pero el trasplante de donante no emparentado haploidéntico o compatible también puede tener éxito si se realiza tempranamente. La terapia génica que utiliza células madre autólogas corregidas con una copia funcional del gen defectuoso ha logrado excelentes resultados para SCID ligada al cromosoma X y ADA-SCID.
Inmunodeficiencia variable común
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia primaria clínicamente significativa más común en adultos, con una prevalencia estimada de 1 en 25.000. La CVID se caracteriza por niveles bajos de inmunoglobulinas séricas (IgG e IgA, con IgM variable), respuestas alteradas de anticuerpos a la vacunación y su aparición suele aparecer después de los 2 años de edad, con un pico en la edad adulta. Los individuos afectados experimentan infecciones sinopulmonares recurrentes con bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Más allá de las infecciones, la IDVC se asocia con complicaciones autoinmunitarias (citopenias, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia inmunitaria), linfoproliferación (esplenomegalia, linfadenopatía, enfermedad granulomatosa) y un mayor riesgo de linfoma y cáncer gástrico. La causa genética se identifica solo en 10 a 30% de los casos, con mutaciones en TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), ICOS y CD19 entre las variantes conocidas. La base del tratamiento es la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas administrada por vía intravenosa o subcutánea, que reduce la frecuencia de infecciones y mejora la calidad de vida. La profilaxis antibiótica y el tratamiento de las complicaciones autoinmunes son componentes adicionales de la atención.
Inmunodeficiencias de fagocitos
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es la inmunodeficiencia fagocítica prototípica y afecta aproximadamente a 1 de cada 200.000 personas. La CGD es causada por defectos en el complejo enzimático NADPH oxidasa que genera superóxido y otras especies reactivas de oxígeno esenciales para matar bacterias y hongos catalasa positivos en los fagolisosomas. La CGD ligada al cromosoma X (mutación CYBB, que codifica gp91phox) representa aproximadamente el 65% de los casos y suele ser más grave que las formas autosómicas recesivas (deficiencias de p47phox, p67phox, p22phox). Los pacientes con CGD desarrollan infecciones recurrentes por Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, especies de Nocardia y especies de Aspergillus, y desarrollan granulomas inflamatorios en los tractos gastrointestinal y genitourinario que pueden causar síntomas obstructivos. El tratamiento incluye trimetoprima-sulfametoxazol e itraconazol profilácticos, tratamiento con interferón-γ y tratamiento agresivo de las infecciones agudas. El trasplante de células madre hematopoyéticas puede curar la CGD y se están investigando enfoques de terapia génica que utilizan vectores lentivirales. La deficiencia de adhesión de leucocitos (LAD) tipo I es causada por mutaciones en ITGB2 que codifica CD18, la cadena común de la integrina β₂, que altera la adhesión de los leucocitos al endotelio y la migración a los sitios de infección, y se presenta con retraso en la separación del cordón umbilical, infecciones recurrentes sin formación de pus y periodontitis grave.
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias son mucho más comunes que las formas primarias y surgen de factores externos que deterioran la función inmune. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) causa un agotamiento progresivo de las células T CD4+ y es la inmunodeficiencia secundaria grave más común en todo el mundo; se estima que 38 millones de personas viven con el VIH. Sin terapia antirretroviral, la infección por VIH progresa hasta convertirse en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), caracterizado por infecciones oportunistas que incluyen neumonía por Pneumocystis jirovecii, complejo Mycobacterium avium, retinitis por citomegalovirus, meningitis por Cryptococcus neoformans y sarcoma de Kaposi causado por el herpesvirus humano 8. La desnutrición, en particular la desnutrición proteico-energética, la deficiencia de zinc y la deficiencia de vitamina A, altera la función de las células T y los anticuerpos. producción y respuestas inmunes innatas, y es la principal causa de inmunodeficiencia secundaria en entornos de bajos recursos. La inmunosupresión iatrogénica debida a la quimioterapia, la radioterapia, los fármacos inmunosupresores utilizados para enfermedades autoinmunes (corticosteroides, inhibidores de la calcineurina, micofenolato de mofetilo, inhibidores del TNF) y productos biológicos inmunomoduladores (rituximab, alemtuzumab) predispone a las infecciones. La esplenectomía o la asplenia funcional aumentan la susceptibilidad a bacterias encapsuladas, en particular Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. La diabetes mellitus afecta la función de los neutrófilos y predispone a infecciones por Staphylococcus aureus y Candida. El envejecimiento (inmunosenescencia) se asocia con una producción reducida de células T, una diversidad restringida de receptores de células T, respuestas alteradas a las vacunas y una mayor susceptibilidad a infecciones y reactivación de virus latentes, incluido el virus varicela-zoster.
Diagnóstico y Manejo de Inmunodeficiencias
El diagnóstico de inmunodeficiencia comienza con una evaluación clínica de la historia de la infección, incluido el tipo, la frecuencia, la gravedad y los organismos causantes de las infecciones, así como la edad de aparición y los antecedentes familiares. Las infecciones centinela que sugieren inmunodeficiencia incluyen neumonía recurrente, sinusitis u otitis media; infecciones graves por organismos oportunistas; fracaso para prosperar; e infecciones con patógenos inusuales. La evaluación de laboratorio inicial incluye hemograma completo con inmunoglobulinas cuantitativas diferenciales (IgG, IgA, IgM), respuestas de anticuerpos específicos de la vacuna, subconjuntos de linfocitos mediante citometría de flujo (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD56+) y ensayos de complemento. Las pruebas avanzadas para sospechas de EPI incluyen ensayos de proliferación de linfocitos, pruebas de función de neutrófilos (citometría de flujo con dihidrorodamina para CGD) y pruebas genéticas a través de paneles de genes específicos o secuenciación del exoma completo. Los principios de tratamiento incluyen profilaxis antimicrobiana para infecciones susceptibles, terapia de reemplazo de inmunoglobulinas para deficiencias de anticuerpos, tratamiento rápido y agresivo de infecciones irruptivas y tratamiento definitivo mediante trasplante de células madre hematopoyéticas o terapia génica para inmunodeficiencias combinadas graves y otras EIP elegibles. Las estrategias de vacunación difieren en pacientes inmunodeficientes: las vacunas vivas están contraindicadas en defectos graves de células T y deficiencias de anticuerpos, mientras que las vacunas inactivadas y de subunidades se recomiendan cuando la función inmune residual permite respuestas protectoras.
