El descubrimiento de fármacos in silico utiliza métodos computacionales para identificar y optimizar candidatos a fármacos. El cribado virtual evalúa computacionalmente grandes bibliotecas de compuestos contra una estructura diana o farmacóforo para seleccionar compuestos para pruebas experimentales. Reduce el costo y el tiempo del descubrimiento de fármacos al enfocar los recursos experimentales en los candidatos más prometedores.
El cribado virtual basado en estructura utiliza la estructura tridimensional de la proteína diana. El acoplamiento molecular predice la pose de unión y la afinidad de cada compuesto en el sitio de unión de la diana. Los algoritmos de acoplamiento muestrean conformaciones y orientaciones del ligando, mientras que las funciones de puntuación estiman la energía libre de unión. Los programas de acoplamiento comunes incluyen AutoDock Vina, Glide, GOLD y Dock.
El éxito del acoplamiento depende de la calidad de la estructura de la proteína, la preparación adecuada incluyendo la asignación del estado de protonación y la colocación de moléculas de agua, y la precisión de la función de puntuación. La puntuación de consenso utilizando múltiples funciones de puntuación mejora las tasas de acierto. El análisis post-acoplamiento incluye inspección visual de las poses de unión y análisis de interacciones.
El cribado virtual basado en ligando no requiere la estructura diana. Los modelos de farmacóforo capturan la disposición espacial esencial de los grupos funcionales requeridos para la actividad. Los modelos de relación cuantitativa estructura-actividad correlacionan descriptores moleculares con la actividad biológica. La búsqueda de similitud utilizando huellas dactilares moleculares identifica compuestos relacionados con moléculas activas conocidas.
Los métodos de aprendizaje automático han transformado el descubrimiento computacional de fármacos. Los bosques aleatorios, las máquinas de vectores de soporte y las redes neuronales profundas predicen actividad, toxicidad y propiedades ADME. Las redes neuronales de grafos que operan en grafos moleculares capturan información estructural para la predicción de propiedades. Los modelos generativos, incluyendo autoencoders variacionales y redes generativas adversariales, diseñan nuevas estructuras químicas con propiedades deseadas.
La optimización de líder a candidato utiliza perturbación de energía libre e integración termodinámica para guiar modificaciones estructurales. Estos métodos calculan afinidades de unión relativas entre compuestos relacionados con precisión cercana al error experimental. Los métodos de energía libre alquímicos se utilizan cada vez más en la optimización de líderes.
Las aplicaciones han producido fármacos aprobados incluyendo los inhibidores de la proteasa del VIH diseñados mediante métodos basados en estructura. El cribado virtual identificó nuevos líderes para quinasas, GPCRs y enzimas. La predicción ADME in silico reduce la attrition en etapas tardías.
