Los virus de la influenza se encuentran entre los patógenos respiratorios humanos más importantes y causan epidemias anuales que provocan entre 3 y 5 millones de casos de enfermedades graves y hasta 650.000 muertes en todo el mundo. Su capacidad para evadir la inmunidad preexistente mediante una evolución antigénica continua y generar cepas pandémicas mediante reordenamiento genético los convierte en un desafío persistente para la salud pública.
Estructura y clasificación del virión
Los virus de la influenza pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y se clasifican en cuatro tipos: influenza A, B, C y D. La influenza A y B causan la mayoría de las enfermedades humanas y son responsables de epidemias estacionales, mientras que la influenza C causa enfermedades leves y la influenza D infecta principalmente al ganado. El virión de la influenza A está envuelto con un genoma de ARN segmentado de sentido negativo que consta de ocho segmentos que codifican al menos 11 proteínas. La envoltura muestra dos glicoproteínas principales: hemaglutinina (HA), una proteína de pico trimérica que media la unión viral a los receptores de ácido siálico y la fusión de membranas, y la neuraminidasa (NA), una enzima tetramérica que escinde el ácido siálico para liberar viriones descendientes de las células infectadas. La proteína de la matriz M1 recubre la envoltura interna y el canal iónico M2 está incrustado en la envoltura. La influenza A se clasifica además en subtipos según las propiedades antigénicas de HA (H1-H18) y NA (N1-N11). La nucleoproteína (NP) encapsula los segmentos de ARN y la ARN polimerasa viral dependiente de ARN es un heterotrímero de las subunidades PA, PB1 y PB2.
Ciclo de replicación
La entrada del virus de la influenza comienza con la unión de HA a los receptores de ácido siálico en las células epiteliales del huésped, seguida de una endocitosis mediada por receptores. El pH ácido del endosoma desencadena un cambio conformacional en HA que expone el péptido de fusión, mediando la fusión de las membranas viral y endosómica. El canal iónico M2 acidifica el interior del virión, liberando los complejos de ribonucleoproteína al citoplasma. Estos complejos se importan al núcleo, donde la polimerasa viral lleva a cabo la transcripción y replicación. La transcripción primaria produce ARNm poliadenilados y con caperuza utilizando el arrebato de caperuza de los pre-ARNm del huésped, mediado por la unión de caperuza de PB2 y las actividades de endonucleasa PA. La replicación se produce a través de un intermediario de ARN complementario y genera segmentos de ARN de progenie de longitud completa. Las RNP virales recién sintetizadas se exportan desde el núcleo mediadas por las proteínas M1 y NS2/NEP y se ensamblan en la membrana plasmática, donde están incrustados HA, NA y M2. Los viriones brotan de la superficie apical, y la NA escinde el ácido siálico para prevenir la agregación de viriones y promover la liberación.
Deriva y cambio antigénico
La evolución continua de los virus de la influenza está impulsada por dos mecanismos. La deriva antigénica consiste en mutaciones puntuales acumuladas en los genes HA y NA introducidas por la ARN polimerasa viral propensa a errores, que carece de actividad correctora (tasa de error de aproximadamente 10⁻³–10⁻⁴ por nucleótido por replicación). La deriva permite que los virus evadan los anticuerpos neutralizantes provocados por una infección o vacunación previa, lo que requiere una reformulación anual de la vacuna contra la influenza estacional. El cambio antigénico, que ocurre sólo en la influenza A, implica una reordenación de segmentos del genoma cuando dos cepas diferentes de influenza A infectan la misma célula. La recombinación puede generar nuevas combinaciones de HA y NA para las cuales la población humana tiene poca inmunidad preexistente, lo que podría causar pandemias. Las pandemias de gripe española H1N1 de 1918, gripe asiática H2N2 de 1957, gripe de Hong Kong H3N2 de 1968 y gripe porcina H1N1 de 2009 fueron el resultado de eventos de cambio antigénico.
Patogenia de la influenza
El virus de la influenza infecta las células epiteliales respiratorias, causando disfunción ciliar, muerte de las células epiteliales y alteración de la barrera de las vías respiratorias. La replicación viral alcanza su punto máximo 24 a 48 horas después de la infección y los síntomas que incluyen fiebre, tos, dolor de garganta, mialgia y cefalea son el resultado tanto de los efectos citopáticos directos como de la respuesta inflamatoria del huésped, con niveles elevados de citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF-α e IFN-γ. La influenza grave puede provocar neumonía viral primaria, neumonía bacteriana secundaria (más comúnmente Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) e insuficiencia multiorgánica. Los factores de riesgo de enfermedad grave incluyen edades extremas, embarazo, afecciones respiratorias o cardiovasculares crónicas, inmunosupresión y trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes.
Respuesta inmune del huésped
La respuesta inmune innata a la influenza se inicia mediante receptores de reconocimiento de patrones, incluidos TLR3, TLR7, RIG-I y NLRP3, que detectan el ARN viral y desencadenan la producción de interferones tipo I y III y citocinas proinflamatorias. Los efectores antivirales inducidos por interferón, incluidas las proteínas Mx, las proteínas IFITM y OAS/RNasa L, restringen la replicación viral. La respuesta inmune adaptativa implica anticuerpos neutralizantes dirigidos principalmente contra HA, que bloquean la unión y fusión del receptor, y anticuerpos NA que limitan la propagación viral. Las células T citotóxicas CD8+ reconocen proteínas internas conservadas como NP, M1 y PB1, lo que proporciona inmunidad de reacción cruzada entre diferentes subtipos de influenza. El dominio antigénico de HA, particularmente la cabeza globular, está bajo una fuerte presión de selección de anticuerpos, mientras que el dominio del tallo está más conservado y ha sido explorado como objetivo para vacunas universales contra la influenza.
Medicamentos antivirales y resistencia
Se han aprobado dos clases de medicamentos antivirales para el tratamiento de la influenza. Los adamantanos (amantadina y rimantadina) bloquean el canal iónico M2 y son activos sólo contra la influenza A, pero la resistencia generalizada los ha vuelto clínicamente ineficaces. Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir, peramivir) son activos contra la influenza A y B y son el estándar de atención actual. La resistencia al oseltamivir puede surgir a través de mutaciones en el sitio activo de NA, en particular la sustitución H275Y en la neuraminidasa N1 que estaba muy extendida en el H1N1 estacional antes de la pandemia de 2009. Baloxavir marboxil, un inhibidor de la endonucleasa dependiente de cap que se dirige a la subunidad PA, es un antiviral más nuevo con un perfil de resistencia diferente y administración oral de dosis única.
