El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es una gran región genómica que codifica proteínas esenciales para el reconocimiento inmunológico adaptativo. Las moléculas del MHC muestran fragmentos peptídicos derivados de proteínas intracelulares y extracelulares en la superficie celular para que los linfocitos T los vigilen, lo que permite al sistema inmunológico detectar células infectadas, malignas o extrañas. El polimorfismo extremo de los genes MHC dentro de las poblaciones garantiza una amplia cobertura de antígenos, pero también presenta desafíos para los trasplantes.
Organización genómica del MHC
El MHC, denominado sistema de antígeno leucocitario humano (HLA) en humanos, abarca aproximadamente 4 megabases en el brazo corto del cromosoma 6. El MHC clásico se divide en tres regiones. La región del MHC de clase I contiene los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C, que codifican las cadenas α altamente polimórficas de las moléculas de clase I. La región del MHC de clase II contiene HLA-DR (con múltiples genes DRA y DRB), HLA-DQ (DQA1 y DQB1) y HLA-DP (DPA1 y DPB1), que codifican las cadenas α y β de las moléculas de clase II. La región del MHC clase III se encuentra entre las clases I y II y codifica diversas proteínas con funciones inmunes, incluidos componentes del complemento (C2, C4, factor B), citocinas (TNF-α, linfotoxina), proteínas de choque térmico y proteínas involucradas en el procesamiento de antígenos como TAP1, TAP2, tapasina y subunidades del proteosoma (LMP2, LMP7). El MHC es la región polimórfica y más densa en genes del genoma humano, con más de 30.000 alelos HLA conocidos, la mayoría de los cuales se concentran en los surcos de unión de péptidos de las moléculas de clase I y clase II.
Vía de presentación del antígeno MHC Clase I
Las moléculas del MHC de clase I se expresan en todas las células nucleadas y presentan antígenos endógenos derivados de proteínas sintetizadas dentro de la célula. Las proteínas citosólicas son degradadas por el proteasoma, y el inmunoproteasoma (que contiene las subunidades LMP2, LMP7 y MECL-1) genera péptidos de 8 a 10 aminoácidos optimizados para la unión al MHC de clase I. Los péptidos se transportan al retículo endoplásmico mediante TAP (transportador asociado con el procesamiento de antígenos), un heterodímero de TAP1 y TAP2, de forma dependiente de ATP. Dentro del RE, el complejo de carga de péptidos, compuesto de tapasina, calreticulina, ERp57 y calnexina, facilita la carga de péptidos en cadenas α del MHC clase I recién sintetizadas que se han ensamblado con β₂-microglobulina. La unión del péptido estabiliza la molécula de clase I, que luego circula a través del aparato de Golgi hasta la superficie celular. Los complejos de superficie MHC clase I-péptido son examinados por células T CD8+, que reconocen péptidos extraños o alterados e inician respuestas citotóxicas.
Vía de presentación del antígeno MHC Clase II
Las moléculas del MHC de clase II se expresan principalmente en células presentadoras de antígenos profesionales, incluidas las células dendríticas, macrófagos y células B, y presentan antígenos exógenos internalizados del entorno extracelular. Los antígenos se captan mediante fagocitosis, endocitosis mediada por receptores o macropinocitosis y se procesan en los compartimentos endosómico y lisosomal mediante proteasas ácidas, incluidas las catepsinas. Las cadenas α y β del MHC de clase II se ensamblan en el RE con la cadena invariante (Ii, CD74), que ocupa el surco de unión del péptido y dirige las moléculas de clase II a los compartimentos endosómicos. En el endosoma, la cadena invariante se degrada progresivamente, dejando un pequeño fragmento llamado CLIP (péptido de cadena invariante asociado a clase II) en el surco de unión. HLA-DM, una molécula de MHC no clásica, cataliza el intercambio de CLIP por péptidos antigénicos y HLA-DO modula la actividad de HLA-DM en las células B. Las moléculas de clase II cargadas de péptidos se transportan a la superficie celular para su presentación a las células T CD4+.
Polimorfismo del MHC y unión a péptidos
El extraordinario polimorfismo de los genes MHC, particularmente en el surco de unión de péptidos, determina el repertorio de péptidos que cada molécula de MHC puede presentar. Los surcos de unión del MHC clase I están cerrados en ambos extremos y acomodan péptidos de 8 a 10 aminoácidos anclados en sus extremos mediante interacciones con bolsas conservadas en el surco. Los surcos de unión del MHC clase II están abiertos en ambos extremos, lo que permite que péptidos más largos de 13 a 25 aminoácidos se unan con la columna vertebral del péptido extendida y el núcleo central de 9 aminoácidos anclado en el surco. Cada alelo del MHC tiene un motivo de unión a péptido distinto caracterizado por residuos de anclaje preferidos en posiciones específicas. HLA-B*27, por ejemplo, prefiere péptidos con arginina en la posición 2 y residuos básicos o alifáticos en el extremo C. El alto grado de polimorfismo asegura que a nivel poblacional, la especie pueda presentar una amplia gama de péptidos derivados de patógenos, pero a nivel individual, cualquier persona puede presentar sólo un subconjunto. Esta variación influye en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas, afecciones autoinmunes y reacciones adversas a los medicamentos.
MHC y trasplante
Las moléculas de MHC son las principales barreras de histocompatibilidad reconocidas durante el trasplante. El grado de compatibilidad HLA entre donante y receptor es un determinante crítico de la supervivencia del injerto en el trasplante de órganos sólidos y de células madre hematopoyéticas. La compatibilidad HLA-A, HLA-B y HLA-DR se asocia más fuertemente con los resultados, y la compatibilidad HLA a nivel alélico mediante tipificación de alta resolución mejora la supervivencia del injerto en comparación con la compatibilidad serológica. El rechazo hiperagudo, mediado por anticuerpos preexistentes contra el HLA del donante, se produce en cuestión de minutos y se previene mediante pruebas cruzadas. El rechazo agudo, impulsado principalmente por las células T del receptor que reconocen las moléculas de MHC del donante a través de vías de alorreconocimiento directas e indirectas, puede ocurrir días o meses después del trasplante. El rechazo crónico implica mecanismos mediados por células T y anticuerpos, y los anticuerpos específicos del donante (DSA) contra el HLA del donante desempeñan un papel importante en la pérdida del injerto a largo plazo.
MHC y Asociación de Enfermedades
Ciertos alelos HLA están fuertemente asociados con la susceptibilidad o resistencia a una amplia gama de enfermedades, en particular afecciones autoinmunes e inflamatorias. La asociación más conocida es la del HLA-B27 con la espondilitis anquilosante, donde más del 90 % de los pacientes portan este alelo en comparación con aproximadamente el 8 % de los controles sanos. HLA-DRB104:01 y sus alelos relacionados están asociados con la artritis reumatoide, particularmente en individuos que portan el epítopo compartido, una secuencia de aminoácidos conservada en el surco de unión del péptido. HLA-DQ2 y HLA-DQ8 están asociados con la enfermedad celíaca, donde estas moléculas presentan preferentemente péptidos de gluten desamidados a las células T. HLA-DRB1*15:01 es el factor de riesgo genético más potente para la esclerosis múltiple. Los mecanismos subyacentes a estas asociaciones incluyen la presentación de autopéptidos o autopéptidos modificados que desencadenan respuestas de células T autorreactivas, el mimetismo molecular entre microbios y autoantígenos y la influencia de las moléculas MHC en la selección del repertorio de células T durante el desarrollo tímico.
Moléculas MHC no clásicas
Además de las moléculas MHC clásicas, el genoma codifica moléculas MHC de clase I no clásicas con funciones más especializadas y restringidas. HLA-E presenta péptidos líderes derivados de moléculas clásicas del MHC de clase I y es reconocido por los receptores de células NK CD94/NKG2A y CD94/NKG2C, lo que proporciona una señal inhibidora o activadora que permite a las células NK controlar los niveles de expresión del MHC de clase I. HLA-G se expresa principalmente en la interfaz materno-fetal y suprime las respuestas inmunitarias para proteger al feto del ataque inmunitario materno. HLA-F y HLA-H tienen funciones menos definidas, siendo HLA-F implicado en la regulación inmune y HLA-H un pseudogén. Las moléculas de la familia CD1 presentan antígenos lipídicos y glicolípidos a subconjuntos de células T especializadas, incluidas las células T asesinas naturales invariantes (iNKT), uniendo la inmunidad innata y adaptativa.
