La química medicinal es la disciplina relacionada con el diseño, síntesis y optimización de compuestos biológicamente activos. El análisis de relaciones estructura-actividad (SAR, por sus siglas en inglés) es la herramienta central para comprender cómo la estructura química influye en la actividad biológica y para guiar la optimización de compuestos líder.

El SAR comienza con un compuesto líder identificado mediante cribado o diseño racional. Se realizan modificaciones sistemáticas al armazón central, grupos funcionales y estereoquímica para explorar el bolsillo de unión y establecer tendencias de SAR. El SAR clásico utiliza reemplazos isostéricos donde un grupo funcional se reemplaza por otro con tamaño y distribución electrónica similares. Los bioisósteros son sustituyentes con propiedades fisicoquímicas similares que producen efectos biológicos comparables.

La optimización de líderes evalúa múltiples parámetros simultáneamente. La potencia se mide mediante valores de IC50 o Ki de ensayos in vitro. La selectividad contra objetivos relacionados reduce la toxicidad fuera del objetivo. La eficiencia de ligando normaliza la potencia por peso molecular. La eficiencia lipofílica combina potencia con lipofilia para evaluar la calidad similar a fármacos. Las propiedades ADME, incluyendo solubilidad, permeabilidad, estabilidad metabólica y unión a proteínas plasmáticas, se optimizan mediante modificaciones estructurales.

El proceso de optimización itera a través de ciclos de diseño, síntesis, prueba y análisis. Las herramientas computacionales, incluyendo acoplamiento molecular, modelado de farmacóforos y cálculos de perturbación de energía libre, guían las modificaciones estructurales. La síntesis en paralelo y el diseño basado en estructura aceleran el cronograma de optimización. El objetivo es un candidato de desarrollo con potencia, selectividad, farmacocinética y seguridad apropiadas para la evaluación clínica.