Las mitocondrias a menudo se describen como las centrales eléctricas de la célula, pero sus funciones se extienden mucho más allá de la producción de ATP. Estos orgánulos dinámicos son fundamentales para el metabolismo, la señalización del calcio, el equilibrio de las especies reactivas de oxígeno y la muerte celular programada.

Estructura mitocondrial

Las mitocondrias poseen dos membranas especializadas que crean compartimentos distintos. La membrana mitocondrial externa (OMM) es permeable a moléculas pequeñas a través de canales de porinas (VDAC) y contiene proteínas que regulan la fusión, fisión y apoptosis mitocondrial. El espacio intermembrana contiene proteínas como el citocromo c y las procaspasas que se liberan durante la apoptosis. La membrana mitocondrial interna (IMM) está altamente plegada en crestas que aumentan dramáticamente el área de superficie y es impermeable a iones y metabolitos sin transportadores específicos. El IMM alberga los complejos de la cadena de transporte de electrones, la ATP sintasa y los transportadores de metabolitos, como la translocasa de nucleótidos de adenina (ANT), que intercambia ADP y ATP a través de la membrana. La matriz mitocondrial contiene las enzimas del ciclo del ácido cítrico, el ADN mitocondrial (ADNmt), los ribosomas y las enzimas para la oxidación de los ácidos grasos y el metabolismo de los aminoácidos.

La cadena de transporte de electrones

La cadena de transporte de electrones (ETC) consta de cuatro complejos proteicos incrustados en la membrana mitocondrial interna. El complejo I (NADH:ubiquinona oxidorreductasa) acepta electrones del NADH y los transfiere a la coenzima Q (ubiquinona), bombeando cuatro protones a través del IMM. El complejo II (succinato deshidrogenasa) acepta electrones del FADH₂ generado por el ciclo del ácido cítrico y los transfiere a la coenzima Q sin bombeo de protones. El complejo III (complejo citocromo bc1) transfiere electrones de la coenzima Q reducida al citocromo c, bombeando cuatro protones. El complejo IV (citocromo c oxidasa) transfiere electrones del citocromo c al oxígeno molecular, el aceptor final de electrones, reduciéndolo a agua y bombeando dos protones. El gradiente de protones generado por los complejos I, III y IV crea tanto un gradiente de pH como un potencial de membrana que impulsa la síntesis de ATP.

Acoplamiento quimiosmótico y síntesis de ATP

La ATP sintasa (complejo V) es una turbina molecular compuesta por un dominio F₀ unido a una membrana y un dominio F₁ catalítico. Los protones regresan a la matriz a través del dominio F₀, lo que provoca la rotación del tallo central que impulsa cambios conformacionales en el dominio F₁, lo que permite que el ADP y el fosfato inorgánico se unan y formen ATP. En condiciones normales, se generan aproximadamente 2,5 moléculas de ATP por NADH y 1,5 ATP por FADH₂. La teoría quimiosmótica, propuesta por Peter Mitchell, explica cómo la fuerza motriz del protón acopla el transporte de electrones con la síntesis de ATP. Las proteínas desacopladoras (UCP1 en el tejido adiposo marrón) disipan el gradiente de protones, generando calor en lugar de ATP en un proceso llamado termogénesis sin temblores.

ADN mitocondrial y genética

El ADN mitocondrial es una molécula circular bicatenaria de aproximadamente 16,6 kb en humanos, que codifica 13 proteínas de la ETC, 22 ARNt y 2 ARNr. Las proteínas mitocondriales restantes (aproximadamente 1500) están codificadas en el núcleo, se sintetizan en el citosol y se importan a través de los complejos de translocasas TOM/TIM. El ADNmt se hereda por vía materna, carece de intrones y tiene una tasa de mutación más alta que el ADN nuclear debido al entorno oxidativo y la capacidad de reparación limitada. La heteroplasmia se refiere a la coexistencia de ADNmt de tipo salvaje y mutante dentro de una célula, y los síntomas de enfermedad mitocondrial surgen solo cuando la proporción de ADNmt mutante excede un umbral crítico.

Dinámica mitocondrial

Las mitocondrias se someten constantemente a fusión y fisión, lo que en conjunto se denomina dinámica mitocondrial, que regula la morfología, distribución y control de calidad de los orgánulos. La fusión está mediada por las mitofusinas 1 y 2 (MFN1, MFN2) en el OMM y la proteína de atrofia óptica 1 (OPA1) en el IMM, lo que permite la mezcla de contenidos de ADNmt y proteínas entre las mitocondrias. La fisión está mediada por la proteína 1 relacionada con la dinamina (DRP1), que es reclutada en el OMM por receptores como MFF y Fis1 y constriñe la membrana mediante hidrólisis de GTP. La dinámica desequilibrada está relacionada con enfermedades neurodegenerativas: fisión excesiva en la enfermedad de Parkinson y fusión defectuosa en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A y atrofia óptica dominante.

Mitocondrias en la homeostasis y señalización del calcio

Las mitocondrias absorben Ca²⁺ del citosol a través del uniportador de calcio mitocondrial (MCU), impulsado por el potencial de membrana negativo de la membrana interna. Esta absorción amortigua las señales de Ca²⁺ citosólico, moldea la liberación de Ca²⁺ mediada por el receptor IP₃ desde el RE y proporciona Ca²⁺ para estimular la actividad de tres deshidrogenasas mitocondriales clave (piruvato deshidrogenasa, isocitrato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa), vinculando la señalización de Ca²⁺ con una mayor producción de ATP. La sobrecarga excesiva de Ca²⁺ mitocondrial puede desencadenar la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP), lo que provoca la disipación del potencial de membrana, hinchazón y muerte celular.

Especies reactivas de oxígeno y defensa antioxidante

Durante el transporte de electrones, aproximadamente entre el 0,1% y el 1% de los electrones se escapan de los complejos I y III para generar superóxido (O₂⁻), la principal especie reactiva de oxígeno (ROS) mitocondrial. El superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno (H₂O₂) mediante la superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD/SOD2) en la matriz, y el H₂O₂ se desintoxica aún más en agua mediante la glutatión peroxidasa y la peroxiredoxina. Los niveles moderados de ROS sirven como moléculas de señalización, activando vías involucradas en la proliferación celular, la adaptación al estrés (mitohormesis) y las respuestas inmunes. Sin embargo, el exceso de ROS causa daño oxidativo al ADNmt, las proteínas y los lípidos, lo que contribuye al envejecimiento, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.