Las mutaciones son cambios hereditarios en la secuencia de nucleótidos del ADN que sirven como fuente última de toda variación genética. Si bien algunas mutaciones son neutrales o beneficiosas y contribuyen a la adaptación evolutiva, otras alteran la función genética y causan trastornos genéticos o cáncer.
Tipos de mutaciones puntuales
Las mutaciones puntuales son cambios en un solo nucleótido. Una transición sustituye una purina por una purina (A↔G) o una pirimidina por una pirimidina (C↔T), mientras que una transversión sustituye una purina por una pirimidina o viceversa. Las transiciones son más comunes que las transversiones debido a la desaminación espontánea de 5-metilcitosina a timina. Las mutaciones silenciosas (sinónimas) cambian un codón por otro que codifica el mismo aminoácido, sin tener ningún efecto sobre la secuencia de la proteína. Las mutaciones sin sentido (no sinónimas) cambian un codón para codificar un aminoácido diferente, que puede ser conservador (propiedades químicas similares) o no conservador (propiedades diferentes). Las mutaciones sin sentido crean un codón de parada prematuro, lo que da lugar a proteínas truncadas que a menudo no son funcionales y están dirigidas a la desintegración del ARNm mediada por sin sentido.
Inserciones y eliminaciones
Las inserciones y eliminaciones (indeles) de uno o más nucleótidos pueden tener diferentes efectos según su tamaño y ubicación. Las mutaciones por cambio de marco ocurren cuando la longitud del indel no es múltiplo de tres, lo que cambia el marco de lectura y altera todos los codones posteriores, lo que generalmente produce una proteína completamente no funcional. Los indeles en marco, donde el número de nucleótidos insertados o eliminados es múltiplo de tres, agregan o eliminan codones completos sin alterar el marco de lectura. Las expansiones de repeticiones de trinucleótidos, como las repeticiones CAG en la enfermedad de Huntington y las repeticiones CTG en la distrofia miotónica, implican la expansión inestable de secuencias repetitivas más allá de un umbral patogénico, con repeticiones más largas que causan un inicio más temprano y una enfermedad más grave (anticipación).
Causas de la mutación
Las mutaciones espontáneas surgen de procesos endógenos sin exposición a agentes externos. La depurinación, la pérdida de una base de purina, ocurre miles de veces por célula por día y crea un sitio apurínico que puede causar una mala incorporación durante la replicación. La desaminación convierte la citosina en uracilo, que normalmente se repara pero que puede provocar transiciones C→T si no se corrige. El daño oxidativo causado por especies reactivas de oxígeno crea 8-oxoguanina, que se empareja con adenina en lugar de citosina, lo que provoca transversiones G→T. Los errores de replicación, incluida la mala incorporación de la ADN polimerasa y el deslizamiento de hebras en secuencias repetitivas, son otra fuente importante. Las mutaciones inducidas son causadas por mutágenos ambientales: mutágenos químicos como agentes alquilantes (metanosulfonato de etilo) y agentes intercalantes (bromuro de etidio), mutágenos físicos como la radiación ionizante que provoca roturas de doble cadena y la luz ultravioleta que crea dímeros de timina, y mutágenos biológicos como elementos transponibles y ciertos virus.
Mecanismos de reparación del ADN
Las células poseen múltiples vías de reparación del ADN para corregir el daño antes de que se solucione como mutación. La reparación por escisión de bases (BER) elimina las bases dañadas individuales mediante la acción de las ADN glicosilasas, seguida de la escisión de la endonucleasa AP, el llenado de espacios mediante la ADN polimerasa y la ligadura. La reparación por escisión de nucleótidos (NER) elimina lesiones voluminosas del ADN, como los dímeros de pirimidina, cortando la hebra dañada en ambos lados y escindiendo un oligonucleótido de 24 a 32 bases. La reparación de errores de coincidencia (MMR) corrige los errores de replicación en los que se ha incorporado el nucleótido incorrecto, utilizando homólogos de MutS y MutL para detectar el error de coincidencia y la escisión directa de la cadena recién sintetizada. La reparación de roturas de doble cadena se produce a través de dos mecanismos principales: la recombinación homóloga (HR) utiliza la cromátida hermana como plantilla para una reparación sin errores durante las fases S y G₂, mientras que la unión de extremos no homólogos (NHEJ) liga directamente los extremos rotos y es propensa a errores, a menudo introduciendo pequeños indeles.
Consecuencias de las mutaciones
En las células de la línea germinal, las mutaciones pueden transmitirse a la descendencia y causar trastornos genéticos hereditarios como fibrosis quística (cambio de marco), anemia falciforme (E6V sin sentido en la β-globina) y distrofia muscular de Duchenne (deleciones en la distrofina). En las células somáticas, las mutaciones se acumulan a lo largo de la vida y pueden provocar cáncer cuando afectan a oncogenes, genes supresores de tumores y genes reparadores del ADN. Las mutaciones neutras no tienen ningún efecto discernible sobre la aptitud física y se acumulan a un ritmo relativamente constante, lo que proporciona la base para los relojes moleculares utilizados en los estudios evolutivos. Las mutaciones beneficiosas, como la deleción CCR5-Δ32 que confiere resistencia a la infección por VIH, son raras pero pueden aumentar en frecuencia mediante selección natural.
Variación genética en poblaciones
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son el tipo más común de variación genética y ocurren aproximadamente cada 300 pares de bases en el genoma humano, con muchos millones de SNP identificados en todas las poblaciones. Las variaciones en el número de copias (CNV) implican eliminaciones o duplicaciones de segmentos de ADN de más de 1 kb y representan una fracción sustancial de la variación genética interindividual. Las variantes estructurales, incluidas las inversiones y translocaciones, reorganizan segmentos cromosómicos más grandes. La frecuencia alélica de las variantes genéticas difiere entre poblaciones debido a los efectos fundadores, la deriva genética y las presiones selectivas, lo cual es importante tener en cuenta en los estudios de asociación de todo el genoma y en la farmacogenómica.
Mutaciones en la evolución
Las mutaciones proporcionan la materia prima para la selección natural. La tasa de mutación varía a lo largo del genoma, con tasas más altas en regiones repetitivas e islas CpG, y varía entre organismos (los virus de ARN tienen tasas de mutación de órdenes de magnitud superiores a las de los eucariotas). La evolución adaptativa ocurre cuando las mutaciones beneficiosas aumentan en frecuencia, mientras que la selección purificadora elimina las mutaciones nocivas. La duplicación de genes seguida de mutación y divergencia es una fuente importante de nuevos genes y funciones, ejemplificada por la familia de genes de globina y los genes de receptores olfativos.
