Los productos naturales han sido la fuente más productiva de fármacos en la medicina humana. Más de la mitad de los fármacos aprobados se derivan o están inspirados en productos naturales. La diversidad química de los productos naturales supera a las bibliotecas de compuestos sintéticos, con armazones complejos, múltiples estereocentros y funcionalización extensa que ocupan regiones del espacio químico no accesibles mediante química sintética.
Las fuentes principales incluyen microorganismos, plantas y organismos marinos. Las actinobacterias, particularmente las especies de Streptomyces, han producido la mayoría de los fármacos microbianos de productos naturales, incluyendo antibióticos, antifúngicos, inmunosupresores y agentes anticancerígenos. La edad de oro del descubrimiento de antibióticos a partir de microorganismos del suelo produjo estreptomicina, tetraciclina, cloranfenicol y eritromicina.
Los productos naturales vegetales incluyen el fármaco anticancerígeno paclitaxel de Taxus brevifolia, el antipalúdico artemisinina de Artemisia annua, el analgésico morfina de Papaver somniferum y el fármaco cardiovascular digoxina de Digitalis purpurea. Los sistemas de medicina tradicional proporcionan pistas etnobotánicas para programas de descubrimiento de fármacos.
Los productos naturales marinos han surgido como una rica fuente de estructuras químicas novedosas. Las esponjas, tunicados, moluscos y microorganismos marinos producen compuestos con actividad anticancerígena y antiinflamatoria. Los fármacos marinos aprobados incluyen trabectedina del tunicado Ecteinascidia turbinata y eribulina de la esponja Halichondria okadai.
El proceso de descubrimiento de fármacos comienza con la recolección de material biológico, extracción, fraccionamiento guiado por bioensayo y elucidación estructural. La desreplicación utilizando bases de datos de LC-MS y RMN identifica compuestos conocidos temprano para evitar la caracterización redundante. El cribado de alto rendimiento de extractos de productos naturales contra objetivos relevantes para enfermedades identifica fracciones activas para purificación.
Los avances en genómica han revitalizado el descubrimiento de productos naturales. La secuenciación del genoma revela grupos de genes biosintéticos que codifican policétido sintasas, sintetasas de péptidos no ribosomales y ciclasas de terpenos. La expresión heteróloga y la minería genómica activan grupos de genes silenciosos para producir nuevos compuestos. La biología sintética permite la ingeniería de vías para mejorar rendimientos y producción de análogos.
Los desafíos incluyen la sostenibilidad del suministro, el redescubrimiento de compuestos conocidos y la complejidad de la síntesis de productos naturales. Las estrategias incluyen semisíntesis, síntesis total y biosíntesis combinatoria para generar análogos con propiedades mejoradas.
