El modelado [farmacocinéticofarmacodinámicoarmacokinetics-introduction.html)/farmacodinámico (PK/PD) vincula cuantitativamente la exposición al fármaco con la respuesta farmacológica. La PK describe lo que el cuerpo le hace al fármaco: absorción, distribución, metabolismo y excreción. La PD describe lo que el fármaco le hace al cuerpo: la relación entre la concentración en el sitio de acción y el efecto observado.
Los modelos PK compartimentales describen el cuerpo como uno o más compartimentos interconectados. Un modelo de un compartimento asume distribución instantánea por todo el cuerpo. Los modelos de dos compartimentos separan compartimentos central y periférico. Los parámetros del modelo incluyen volumen de distribución, aclaramiento, constante de velocidad de absorción y biodisponibilidad. El análisis no compartimental estima estos parámetros directamente de la curva concentración-tiempo sin asumir una estructura compartimental específica.
Los modelos PK/PD vinculan el modelo PK con un modelo PD que describe la relación concentración-efecto. Los modelos de enlace directo asumen que el efecto es proporcional a la concentración plasmática. Los modelos de enlace indirecto utilizan un compartimento de efecto para tener en cuenta el retardo de distribución al sitio de acción. Los modelos de respuesta indirecta describen efectos resultantes de la inhibición o estimulación de la producción o disipación de un mediador fisiológico.
La ecuación de Hill (modelo Emax sigmoidal) describe la relación concentración-efecto con parámetros para el efecto basal, el efecto máximo, la concentración que produce el 50% del efecto máximo y el factor de sigmoidalidad. El modelo de recambio describe el curso temporal de biomarcadores y puntos finales clínicos.
El modelado PK/PD poblacional mediante modelos mixtos no lineales cuantifica tanto los valores típicos como la variabilidad interindividual. Las covariables como peso corporal, edad, función renal y polimorfismos genéticos explican fuentes de variabilidad. El modelo se desarrolla mediante ciclos iterativos de construcción del modelo, diagnósticos y validación externa.
Las aplicaciones del modelado PK/PD incluyen la selección de la dosis inicial en humanos, la optimización del régimen de dosificación, la evaluación del efecto de los alimentos, la predicción de interacciones farmacológicas y la extrapolación de dosis pediátricas. El modelado farmacocinético basado en fisiología (PBPK) incorpora parámetros fisiológicos para predecir PK en poblaciones especiales y permitir la extrapolación in vitro a in vivo.
Las agencias reguladoras esperan cada vez más el modelado PK/PD para respaldar la selección de dosis y proporcionar evidencia de eficacia y seguridad durante todo el desarrollo de fármacos. El desarrollo de fármacos informado por modelos utiliza enfoques cuantitativos para mejorar la toma de decisiones y reducir los plazos de desarrollo.
