Un profármaco es un medicamento que se administra en una forma inactiva o menos activa y se convierte en su forma activa dentro del cuerpo mediante transformación enzimática o química. El diseño de profármacos es un enfoque estratégico para superar barreras farmacéuticas y farmacocinéticas que limitan la utilidad de los compuestos activos.
Los profármacos se clasifican como Tipo I, donde la activación ocurre intracelularmente, o Tipo II, donde la activación ocurre extracelularmente. Los profármacos unidos a transportador consisten en el fármaco activo unido a un promoiador que se escinde por hidrólisis o acción enzimática. Los profármacos bioprecursores no contienen un promoiador sino que se activan mediante transformación metabólica como oxidación o reducción.
Las estrategias comunes de profármacos abordan la baja solubilidad acuosa añadiendo grupos ionizables o polares como ésteres de fosfato, ésteres de aminoácidos o ésteres hemicuccinato. El profármaco de fosfato de prednisolona (fosfato sódico de prednisolona) mejora la solubilidad para administración intravenosa. Las limitaciones de permeabilidad se abordan con profármacos lipofílicos como derivados éster de análogos de nucleósidos. El valaciclovir, el éster de valina del aciclovir, tiene una biodisponibilidad oral 3-5 veces mayor.
Los profármacos sitio-específicos dirigen la liberación del fármaco a tejidos u órganos particulares. La terapia con profármacos activados por enzimas dirigida por anticuerpos (ADEPT) utiliza un conjugado anticuerpo-enzima localizado en el sitio del tumor para activar un profármaco administrado sistémicamente. La terapia con profármacos activados por enzimas dirigida por genes (GDEPT) administra el gen de la enzima activadora a las células diana.
El diseño de profármacos requiere que el promoiador sea no tóxico, que el profármaco sea estable durante la fabricación y el almacenamiento, y que la cinética de activación coincida con el perfil terapéutico deseado. Las esterasas, fosfatasas y enzimas del citocromo P450 son los sistemas activadores más comunes.
