Los linfocitos T son los mediadores centrales de la inmunidad mediada por células, responsables de matar las células infectadas, ayudar a las células B a producir anticuerpos y regular las respuestas inmunitarias. Su desarrollo en el timo y su activación en los órganos linfoides periféricos son procesos estrechamente controlados y esenciales para una inmunidad y una autotolerancia eficaces.
Desarrollo de células T en el timo
Los progenitores de células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas en la médula ósea y migran al timo, donde pasan por una serie programada de etapas de desarrollo. Los timocitos tempranos carecen de expresión de CD4 y CD8 y se denominan células doble negativas (DN), que progresan a través de las etapas DN1 a DN4 caracterizadas por una reordenación ordenada del locus de la cadena β del receptor de células T (TCR). El reordenamiento exitoso de la cadena β se empareja con una cadena pre-Tα para formar el pre-TCR, que envía señales para promover la proliferación, la expresión de los correceptores CD4 y CD8 (etapa doble positiva) y el reordenamiento de la cadena α. Los timocitos doblemente positivos que expresan un TCR αβ maduro se someten a una selección positiva en la corteza tímica: las células cuyo TCR reconoce el autopéptido presentado por moléculas de MHC con afinidad adecuada reciben señales de supervivencia, mientras que las células cuyo TCR no reconoce el propio MHC mueren por negligencia. Las células seleccionadas positivamente luego migran a la médula para una selección negativa, donde las células epiteliales medulares del timo que expresan AIRE (regulador autoinmune) presentan un amplio repertorio de autoantígenos específicos de tejido; los timocitos con reactividad de alta afinidad a los autoantígenos se eliminan por apoptosis para establecer una tolerancia central.
Estructura y diversidad del receptor de células T
El TCR αβ es un heterodímero de cadenas α y β, cada una de las cuales contiene regiones variables (V) y constantes (C). La enorme diversidad del repertorio de TCR, estimada en 10¹⁵–10²⁰ posibles receptores, se genera mediante la recombinación somática de segmentos de genes V, D (solo para la cadena β) y J a través de la recombinación V(D)J mediada por las recombinasas RAG1 y RAG2. La diversidad de unión aumenta aún más mediante la adición de N-nucleótidos independientes de la plantilla mediante la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) y el recorte de exonucleasa. La región CDR3, que abarca la unión V(D)J, es la más variable y contacta directamente con el péptido presentado por el MHC, lo que determina la especificidad del antígeno.
Activación de células T por células presentadoras de antígenos
Las células T vírgenes circulan a través de órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer) explorando las células dendríticas en busca de su antígeno afín. La activación de las células T requiere tres señales. La señal 1 es el reconocimiento por TCR de complejos péptido-MHC, con células T CD8+ que reconocen péptidos en MHC de clase I y células T CD4+ que reconocen péptidos en MHC de clase II. La señal 2 es la coestimulación, principalmente la interacción de CD28 en las células T con CD80/CD86 (B7) en las células dendríticas, que es esencial para la activación completa y previene la anergia (falta de respuesta funcional). La señal 3 consiste en citocinas polarizadoras que dirigen la diferenciación efectora, según lo determinado por el medio de citocinas producido por la célula dendrítica activada.
Subconjuntos de células auxiliares T CD4+
Tras la activación, las células T CD4+ se diferencian en distintos subconjuntos efectores dirigidos por el entorno de citocinas. Las células Th1, impulsadas por IL-12 e IFN-γ a través de STAT4 y T-bet, producen IFN-γ y TNF-α y son esenciales para la inmunidad contra bacterias y virus intracelulares mediante la activación de macrófagos. Las células Th2, impulsadas por IL-4 a través de STAT6 y GATA3, producen IL-4, IL-5 e IL-13 y median la inmunidad contra los helmintos y la inflamación alérgica. Las células Th17, impulsadas por TGF-β, IL-6 e IL-23 a través de STAT3 y RORγt, producen IL-17A, IL-17F e IL-22 y son fundamentales para la inmunidad antifúngica y el reclutamiento de neutrófilos en las superficies mucosas. Las células T reguladoras (Treg), impulsadas por TGF-β a través de FoxP3, producen IL-10 y TGF-β y suprimen las respuestas inmunes para mantener la tolerancia y prevenir la autoinmunidad. Las células T auxiliares foliculares (Tfh), impulsadas por IL-6 e IL-21 a través de Bcl6, se localizan en los folículos de las células B y brindan una ayuda esencial para la formación del centro germinal y la producción de anticuerpos.
Activación de células T citotóxicas CD8+
La activación de células T CD8+ vírgenes requiere el reconocimiento de los complejos péptido-MHC clase I y la coestimulación, que es proporcionada de manera óptima por células dendríticas que presentan antígenos exógenos en MHC clase I. Las células T CD8+ completamente activadas proliferan ampliamente y se diferencian en linfocitos T citotóxicos (CTL) que destruyen las células diana a través de dos mecanismos principales. La vía de exocitosis de los gránulos libera perforina, que forma poros en la membrana celular diana, y granzimas (serina proteasas) que ingresan a través de estos poros y activan las caspasas para inducir la apoptosis. La vía Fas-FasL implica la regulación positiva del ligando de Fas en los CTL activados, que activa Fas (CD95) en las células diana, reclutando FADD y caspasa-8 para formar el complejo de señalización que induce la muerte. Los CTL también secretan IFN-γ y TNF-α que mejoran la presentación de antígenos y amplifican la respuesta inmune.
Células T de memoria
Después de la eliminación del antígeno, la mayoría de las células T efectoras mueren por apoptosis, pero una pequeña fracción persiste como células T de memoria de larga duración capaces de responder rápidamente tras una nueva exposición. Las células T de memoria central (MTC) expresan CCR7 y CD62L, recirculan a través de órganos linfoides y tienen una alta capacidad proliferativa. Las células T efectoras de memoria (TEM) carecen de receptores linfoides de localización, residen en tejidos periféricos y proporcionan una función efectora inmediata. Las células T de memoria residentes en tejidos (TRM) residen permanentemente en tejidos de barrera como la piel, los pulmones y el intestino, proporcionando defensa de primera línea en los sitios de entrada de patógenos. Las células T de memoria similares a las células madre (TSCM) tienen una mayor capacidad de autorrenovación y multipotencia.
