El sistema inmunológico desempeña un doble papel en el cáncer: puede eliminar células malignas mediante inmunovigilancia, pero también puede promover la progresión del tumor mediante inflamación crónica y selección de variantes inmunorresistentes. El campo de la inmunología tumoral busca comprender estas complejas interacciones, lo que ha llevado al desarrollo de inmunoterapias que han revolucionado el tratamiento del cáncer durante la última década.

Inmunovigilancia e inmunoedición del cáncer

El concepto de inmunovigilancia del cáncer postula que el sistema inmunológico monitorea continuamente los tejidos en busca de células transformadas y las elimina antes de que establezcan tumores clínicamente detectables. Este proceso está respaldado por la evidencia de que las personas inmunocomprometidas tienen una mayor incidencia de cáncer, en particular cánceres asociados a virus (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin, cáncer de cuello uterino) y cánceres con mayor carga de mutaciones. La hipótesis de la inmunoedición describe tres fases en la interacción entre el sistema inmunológico y las células tumorales. La eliminación corresponde a una inmunovigilancia exitosa y a la erradicación del tumor. El equilibrio es un estado de latencia tumoral mediada por el sistema inmunológico en el que el sistema inmunológico controla el crecimiento del tumor pero no lo elimina, seleccionando variantes tumorales con inmunogenicidad reducida. El escape ocurre cuando las células tumorales evaden la detección o destrucción inmune a través de diversos mecanismos, incluida la pérdida de expresión del antígeno, defectos en la presentación del antígeno, regulación positiva de las moléculas inhibidoras de los puntos de control inmunológico y reclutamiento de células inmunosupresoras en el microambiente del tumor.

Antígenos tumorales

Los antígenos tumorales son moléculas expresadas por células cancerosas que pueden ser reconocidas por el sistema inmunológico. Los antígenos específicos de tumores (TSA) son exclusivos de las células tumorales y surgen de mutaciones en el genoma del tumor. Los neoantígenos, generados por mutaciones somáticas que alteran las secuencias de proteínas, son los objetivos más importantes para las respuestas de las células T antitumorales porque no están sujetos a tolerancia central. La cantidad de neoantígenos se correlaciona con la carga mutacional del tumor, que varía ampliamente según los tipos de cáncer, desde muy alta en melanoma y cáncer de pulmón (miles de mutaciones por tumor) hasta baja en cánceres y leucemias pediátricos. Los antígenos asociados a tumores (TAA) se expresan tanto en tejidos normales como malignos, pero se sobreexpresan o se expresan de forma aberrante en el cáncer. Los antígenos del cáncer de testículo, como los miembros de la familia NY-ESO-1 y MAGE, normalmente se expresan solo en células germinales inmunoprivilegiadas, pero se expresan de manera aberrante en varios cánceres y son objetivos atractivos de inmunoterapia. Los antígenos de diferenciación como gp100, Melan-A/MART-1 y tirosinasa se expresan en melanocitos normales y células de melanoma. Los antígenos oncofetales, incluido el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la alfafetoproteína (AFP), se expresan durante el desarrollo fetal y se reexpresan en ciertos cánceres.

Puntos de control inmunológico y bloqueo de puntos de control

Los puntos de control inmunológico son vías inhibidoras que mantienen la autotolerancia y controlan la duración y magnitud de las respuestas inmunes para prevenir el daño tisular. Los tumores explotan estas vías para evadir la inmunidad antitumoral. La proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) es un receptor inhibidor expresado en células T activadas que supera a CD28 en la unión a CD80/CD86 en células presentadoras de antígenos, atenuando la activación de células T en órganos linfoides. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) se expresa en células T activadas en tejidos periféricos, y su ligando PD-L1 está regulado positivamente en células tumorales y células inmunes en el microambiente tumoral en respuesta al interferón-γ, suprimiendo la función efectora de las células T. Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) son anticuerpos monoclonales que bloquean estas interacciones inhibidoras, desencadenando respuestas de células T antitumorales. Ipilimumab (anti-CTLA-4) fue el primer ICI aprobado, lo que extendió la supervivencia en el melanoma metastásico. Los inhibidores de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) y los inhibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) han sido aprobados para más de 20 tipos de cáncer, incluidos melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin y tumores con reparación deficiente de desajustes, independientemente del origen del tejido.

Terapia celular adoptiva

La terapia celular adoptiva implica la expansión ex vivo y la infusión de células inmunes con actividad antitumoral. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) recolecta células T de tumores resecados, las expande ex vivo en presencia de altas dosis de IL-2 y las reinfunde en el paciente después de una quimioterapia linfodeplectora. La terapia TIL logra respuestas completas duraderas en 20 a 40% de los pacientes con melanoma metastásico y ha mostrado actividad en el cáncer de cuello uterino y de pulmón. La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es un gran avance en la inmunoterapia contra el cáncer, particularmente para las neoplasias malignas de células B. Las células CAR T se generan mediante la transducción de células T de un paciente con un receptor sintético que consiste en un fragmento variable monocatenario extracelular (scFv) dirigido a un antígeno tumoral, fusionado a dominios de señalización intracelular (CD3ζ más dominios coestimuladores de CD28 o 4-1BB). Las células CAR T dirigidas por CD19 (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) logran tasas de respuesta completa de 40 a 85% en la leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o refractaria y en el linfoma no Hodgkin. Las células CAR T dirigidas por BCMA (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) están aprobadas para el mieloma múltiple. La terapia con células T con CAR está limitada por el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) y los desafíos en el tratamiento de tumores sólidos debido a la heterogeneidad de los antígenos y el microambiente tumoral inmunosupresor.

Vacunas contra el cáncer

Las vacunas terapéuticas contra el cáncer tienen como objetivo estimular el sistema inmunológico del paciente para que reconozca y ataque los tumores existentes, a diferencia de las vacunas profilácticas que previenen las infecciones que causan cáncer. Las vacunas contra el cáncer más eficaces hasta la fecha son profilácticas: la vacuna contra el VPH previene el cáncer de cuello uterino, orofaríngeo y otros tipos de cáncer asociados al VPH, y la vacuna contra la hepatitis B previene el carcinoma hepatocelular. Las vacunas terapéuticas contra el cáncer enfrentan el desafío de superar la supresión inmune mediada por tumores y la tolerancia inmune. Sipuleucel-T, una vacuna autóloga de células dendríticas pulsadas con una proteína de fusión de fosfatasa ácida prostática, fue aprobada en 2010 para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y demostró una mejora de 4 meses en la mediana de supervivencia general. Se están desarrollando vacunas neoantígenas, personalizadas según el perfil de mutación único del tumor de un paciente individual, utilizando plataformas de péptidos, ARN y células dendríticas. Las vacunas personalizadas de neoantígenos de ARNm combinadas con inhibición de puntos de control han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de cáncer de páncreas y melanoma. Las terapias con virus oncolíticos, como el talimogén laherparepvec (T-VEC), son virus del herpes simple diseñados que se replican selectivamente en células tumorales, provocando lisis directa y estimulando la inmunidad antitumoral mediante la liberación de antígenos tumorales y la producción de GM-CSF.

El microambiente tumoral

El microambiente tumoral (TME) es un ecosistema complejo de células malignas, células inmunes, fibroblastos, células endoteliales y componentes de la matriz extracelular que influye profundamente en la progresión del tumor y la respuesta a la terapia. Los tipos de células inmunosupresoras en el TME incluyen células T reguladoras (Treg), que suprimen la función de las células T efectoras a través de IL-10, TGF-β y el consumo de IL-2; células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), una población heterogénea de células mieloides inmaduras que suprimen las respuestas de las células T a través de arginasa, iNOS y especies reactivas de oxígeno; y macrófagos asociados a tumores (TAM), que están polarizados hacia un fenotipo inmunosupresor similar a M2 que promueve la angiogénesis, la remodelación de tejidos y la evasión inmune. Las citocinas y quimiocinas del TME, incluidas TGF-β, IL-10, VEGF y CXCL12, contribuyen a la exclusión y disfunción inmunitaria. Los mecanismos de evasión inmune incluyen pérdida de expresión de MHC clase I, defectos en la maquinaria de procesamiento de antígenos, expresión constitutiva de PD-L1, reclutamiento de células inmunosupresoras y competencia metabólica por nutrientes como glucosa y triptófano en el TME. La comprensión del TME ha llevado a estrategias de inmunoterapia combinadas que se dirigen a múltiples vías inmunosupresoras simultáneamente, como la inhibición de puntos de control combinada con terapia antiangiogénica o agentes que agotan las Treg.