El factor von Willebrand (vWF) es una glicoproteína multimérica grande que cumple dos funciones hemostáticas críticas: mediar la adhesión de las plaquetas al subendotelio expuesto en los sitios de lesión vascular y transportar y estabilizar el factor VIII en la circulación. La enfermedad de von Willebrand (EVW) es el trastorno hemorrágico hereditario más común y afecta hasta al 1% de la población.

Estructura y función del factor von Willebrand

El vWF se sintetiza en células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade) y megacariocitos (gránulos alfa). Se ensambla en multímeros que van desde 500 a 20.000 kDa, siendo los multímeros de alto peso molecular (HMWM) los más hemostáticos activos. El vWF funciona como un puente molecular: el dominio A1 se une a la glicoproteína Ib plaquetaria (GPIb), el dominio A3 se une al colágeno expuesto y el dominio D’/D3 se une al factor VIII. Bajo un alto esfuerzo cortante (flujo arterial), el vWF sufre un cambio conformacional, exponiendo el sitio de unión de GPIb, lo que permite la captura de plaquetas de la sangre que fluye. ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con motivo de trombospondina tipo 1, miembro 13) escinde grandes multímeros de vWF para regular su actividad.

Evaluación de laboratorio del FvW

El ensayo antígeno vWF (vWF:Ag) mide el nivel cuantitativo de proteína vWF mediante métodos inmunoturbidimétricos o ELISA. El rango normal es aproximadamente 50 a 200 UI/dL. La actividad del cofactor de ristocetina (vWF:RCo) es el ensayo funcional: la ristocetina (un antibiótico) induce la unión del vWF a GPIb, aglutinando las plaquetas fijas. La tasa de aglutinación es proporcional a la actividad del vWF. La relación entre vWF:RCo y vWF:Ag es < 0,6–0,7 en la EVW tipo 2 (defecto cualitativo). El ensayo de unión de colágeno (vWF:CB) mide la unión del vWF al colágeno y se utiliza para la clasificación de subtipos. Ensayo de unión del factor VIII evalúa la capacidad del vWF para unirse al factor VIII, relevante para la EvW tipo 2N (Normandía). El análisis de multímeros mediante electroforesis en gel de agarosa visualiza el patrón de distribución de multímeros, distinguiendo los defectos cuantitativos (tipo 1, tipo 3) de los cualitativos (tipo 2).

Clasificación de la enfermedad de von Willebrand

La EVW tipo 1 (60 a 80% de los casos) es una deficiencia cuantitativa parcial con reducción proporcional del antígeno y la actividad del vWF y un patrón multímero normal. El sangrado suele ser de leve a moderado. La EVW tipo 2 (15 a 30%) es un defecto cualitativo con cuatro subtipos. El tipo 2A es causado por la pérdida de HMWM, con una disminución de la función dependiente de las plaquetas. El tipo 2B implica mutaciones de ganancia de función que provocan la unión espontánea a las plaquetas, lo que provoca eliminación de plaquetas y trombocitopenia. El tipo 2M tiene una función dependiente de plaquetas disminuida con una distribución normal de multímeros. El tipo 2N (Normandía) tiene una unión reducida al factor VIII, lo que imita la hemofilia A (FVIII bajo, aPTT prolongado). La EVW tipo 3 (< 5%) es una deficiencia cuantitativa grave (vWF indetectable) que provoca hemorragias graves similares a la hemofilia moderada.

Diagnóstico de EvW

El diagnóstico requiere antecedentes de hemorragia compatibles (puntuación ISTH-BAT), niveles bajos de vWF en al menos dos ocasiones (los niveles de vWF fluctúan con el estrés, la inflamación, el estrógeno y el grupo sanguíneo) y la exclusión de otros trastornos hemorrágicos. Los individuos del grupo sanguíneo O tienen niveles intrínsecamente más bajos de vWF (25% más bajos que los no-O), lo que complica el diagnóstico. Es esencial repetir las pruebas (incluidas las condiciones sin estrés) y excluir el síndrome de von Willebrand adquirido (asociado con trastornos linfoproliferativos, hipotiroidismo, valvulopatías cardíacas y ciertos fármacos).

Tratamiento de la EvW

La desmopresina (DDAVP) estimula la liberación del vWF almacenado en las células endoteliales, eficaz en el tipo 1 y en algunos tipos 2A/2M, pero contraindicada en el tipo 2B (puede empeorar la trombocitopenia) e ineficaz en el tipo 3. Los concentrados de factor que contienen vWF (Humate-P, Wilate) se utilizan para hemorragias graves, cirugía y en pacientes que no responden a la DDAVP. El ácido tranexámico (antifibrinolítico) es útil para el sangrado de las mucosas. Rara vez se necesitan transfusiones de plaquetas, excepto en el tipo 2B.

Ensayos de función plaquetaria

El ensayo de función plaquetaria (PFA-100/200) es una prueba de detección que mide el tiempo que tardan las plaquetas en ocluir una membrana recubierta con colágeno y ADP o epinefrina, en condiciones de alto cizallamiento. El tiempo de cierre se prolonga en la EvW, los defectos de la función plaquetaria y la trombocitopenia. Es sensible, pero no específico: un PFA-100 normal no excluye trastornos plaquetarios leves y las anomalías requieren confirmación mediante agregometría de transmisión de luz. La agregometría de transmisión de luz (LTA) es el estándar de oro para las pruebas de función plaquetaria. El plasma rico en plaquetas se estimula con agonistas (ADP, colágeno, ácido araquidónico, ristocetina, epinefrina, trombina) y se registra el aumento de la transmisión de luz a medida que se agregan las plaquetas. El patrón de defectos de agregación identifica el trastorno específico. La agregometría de sangre total (basada en impedancia) es una alternativa que requiere menos preparación de la muestra. La citometría de flujo para glicoproteínas de la superficie plaquetaria (CD41/CD61 para GPIIb/IIIa, CD42b para GPIb) confirma deficiencias de receptores específicos (trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier).

Trastornos plaquetarios hereditarios

La trombastenia de Glanzmann es causada por deficiencia de GPIIb/IIIa (receptor de fibrinógeno), con ausencia de agregación a todos los agonistas excepto ristocetina, recuento plaquetario normal y hemorragia mucocutánea. El síndrome de Bernard-Soulier es causado por deficiencia de GPIb-IX-V (receptor de vWF), con plaquetas grandes, trombocitopenia, ausencia de aglutinación de ristocetina pero respuesta normal a otros agonistas. Los defectos del grupo de almacenamiento (deficiencia de gránulos densos o gránulos alfa) muestran patrones de agregación específicos. Los defectos de secreción son comunes y heterogéneos, a menudo con resultados límite en la LTA.