JAK-STAT 信号通路将细胞因子、干扰素和生长因子的信号传输至细胞核，调节免疫反应、炎症、造血和细胞生长中的基因表达。它提供了从细胞表面到细胞核的直接途径。

JAK 激酶

Janus 激酶家族在哺乳动物中有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。 JAK 是具有独特结构域的大型细胞质酪氨酸激酶。 FERM 结构域介导与细胞因子受体的关联。假激酶结构域调节激酶活性，C 端激酶结构域催化酪氨酸磷酸化。假激酶结构域被认为缺乏催化活性，但它具有调节功能并且可以作为结合平台。

JAK 与细胞因子受体的细胞质尾部组成性相关。受体结合不需要激活，但 JAK 保持非活性构象直到配体结合。 JAK3 的表达仅限于造血细胞，而其他 JAK 则广泛表达。 JAK3 突变会导致严重的联合免疫缺陷，凸显其在免疫系统发育中的重要作用。

细胞因子受体

细胞因子受体缺乏内在激酶活性并依赖相关的 JAK 进行信号传导。根据结构特征将它们分为几个家族。 I型细胞因子受体包括白细胞介素、促红细胞生成素、生长激素和催乳素的受体。它们包含 JAK 结合所需的保守胞外 WSXWS 基序和胞内 Box1 和 Box2 区域。 II型细胞因子受体包括干扰素受体和IL-10受体家族。

受体激活涉及配体诱导的二聚化或寡聚化。一些细胞因子受体是同二聚体，例如促红细胞生成素受体，而其他细胞因子受体是不同亚基的异二聚体，例如 IL-6 受体。 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 受体共享共同的 γ 链，其突变会导致 X 连锁 SCID。

STAT 激活

STAT 蛋白是潜在的细胞质转录因子。七种哺乳动物 STAT 是 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。它们共享保守结构域：参与二聚化的 N 端结构域、DNA 结合结构域、SH2 结构域和含有作为 JAK 磷酸化目标的保守酪氨酸的 C 端反式激活结构域。

配体结合使受体相关的 JAK 接近，从而实现反磷酸化和激活。然后 JAK 磷酸化受体胞质尾部的酪氨酸残基，为 STAT SH2 结构域创建对接位点。招募的 STAT 本身被保守的 C 末端酪氨酸上的 JAK 磷酸化。磷酸化 STAT 通过 SH2-磷酸酪氨酸相互作用从受体上解离并形成二聚体。

核易位和基因调控

STAT 二聚体在细胞核中积累，并与靶基因启动子中的特定 DNA 反应元件结合。 STAT1 同二聚体结合干扰素-γ 靶基因中的γ-激活序列元件。 STAT1-STAT2 异二聚体与 IRF9 一起形成 ISGF3 复合物，该复合物结合干扰素-α 靶基因中干扰素刺激的反应元件。 STAT3 调节参与急性期反应、细胞存活和增殖的基因。

STAT 通常激活转录，但也可以通过与其他转录因子竞争或招募辅抑制子来抑制基因表达。转录反应通过与其他转录因子和共激活因子（例如 p300 和 CBP）的相互作用来调节。 STAT 靶基因包括提供负反馈的细胞因子信号蛋白抑制因子。

信号终止

STAT 信号传导由多种机制终止。 SOCS 蛋白由 STAT 激活诱导，并通过与 JAK 或细胞因子受体结合来抑制信号传导，从而靶向它们进行降解。蛋白质酪氨酸磷酸酶（例如 SHP-1 和 SHP-2）使 JAK 和 STAT 去磷酸化。 PIAS 蛋白充当 STAT sumoylation E3 连接酶并抑制 STAT 转录活性。 STAT 也会通过细胞核中的去磷酸化而失活并输出到细胞质。

临床意义

JAK-STAT 通路失调会导致多种疾病。 JAK2 V617F 突变存在于大多数骨髓增生性肿瘤患者中，导致 JAK2 持续激活。 STAT3 功能获得性突变会导致自身免疫性疾病和过敏性疾病，而 STAT3 功能丧失则会导致高 IgE 综合征。 Ruxolitinib 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，可治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。 Tofacitinib 是一种 JAK3/JAK1 抑制剂，可治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病。