El ciclo celular es una secuencia de eventos estrictamente regulada que resulta en la duplicación del contenido celular y la división en dos células hijas. Su adecuada regulación es esencial para el desarrollo, la homeostasis de los tejidos y la prevención del cáncer.
Fases del ciclo celular
La interfase comprende tres fases: G₁ (espacio 1), S (síntesis) y G₂ (espacio 2), y las células pasan la mayor parte del tiempo en la interfase preparándose para la división. Durante la fase G₁, la célula crece, sintetiza ARN y proteínas y monitorea las condiciones ambientales; La señalización del factor de crecimiento promueve la progresión a través de esta fase. La fase S implica la replicación del ADN, produciendo dos cromátidas hermanas idénticas por cromosoma, con cada centrómero duplicado y proteínas histonas sintetizadas para empaquetar el ADN recién replicado. En la fase G₂, se produce un crecimiento continuo y una preparación para la mitosis, además de comprobar la replicación completa y precisa del ADN. La fase M (mitosis) abarca la segregación cromosómica y la división celular, incluidas la profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. La fase G₀ es un estado de reposo al que entran células que no están ciclando activamente (p. ej., neuronas maduras, hepatocitos), aunque estas células pueden volver a entrar en G₁ tras una estimulación adecuada.
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas
Las CDK (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) son serina/treonina quinasas que impulsan la progresión del ciclo celular cuando se unen a subunidades reguladoras de ciclina. La ciclina D (D1, D2, D3) se sintetiza en respuesta a factores de crecimiento y forma complejos con CDK4/6 para impulsar la progresión de G₁ mediante la fosforilación de Rb. La ciclina E alcanza su punto máximo en la transición G₁/S; La ciclina E-CDK2 completa la fosforilación de Rb y promueve la entrada a la fase S. La ciclina A activa CDK2 en fase S (replicación de ADN) y CDK1 en G₂ (preparación mitótica). La ciclina B se une a CDK1 para formar el factor promotor de la maduración (MPF), que impulsa la entrada en la mitosis y es degradado por APC/C al inicio de la anafase.
Puntos de control del ciclo celular
El punto de control G₁ (punto de restricción en los mamíferos) evalúa los factores de crecimiento, la disponibilidad de nutrientes y la integridad del ADN; el paso compromete a la célula a la división, y la vía p53-Rb es fundamental aquí. El punto de control G₂/M garantiza la replicación completa del ADN y comprueba si hay daños en el ADN antes de la entrada mitótica, con la señalización ATM/ATR-Chk1/Chk2 retrasando el ciclo si se detecta daño. El punto de control del conjunto del huso (SAC) monitorea la unión adecuada de los microtúbulos a los cinetocoros durante la metafase y previene el inicio de la anafase hasta que todos los cromosomas estén conectados correctamente.
Proteína de retinoblastoma (Rb) y E2F
Rb es un supresor de tumores que controla la transición G₁/S. La Rb hipofosforilada se une a los factores de transcripción E2F, reprimiendo la expresión del gen de la fase S. La ciclina D-CDK4/6 inicia la fosforilación de Rb y la ciclina E-CDK2 hiperfosforila Rb, liberando E2F. Luego, el E2F libre activa genes para la replicación del ADN, incluida la ADN polimerasa, PCNA y timidina quinasa. La pérdida de la función Rb (por mutación o por la oncoproteína E7 del VPH) conduce a la actividad constitutiva de E2F y a una proliferación descontrolada, lo que contribuye al cáncer.
p53 Supresor de tumores
p53 es el guardián del genoma, se activa por daño en el ADN, activación de oncogenes e hipoxia, y es el gen mutado con mayor frecuencia en los cánceres humanos. p53 activa la transcripción de p21 (un inhibidor de CDK), que inhibe los complejos ciclina-CDK, provocando la detención de G₁. Otros objetivos de p53 incluyen GADD45 (reparación del ADN), PUMA y Bax (apoptosis) y sestrinas (defensa antioxidante). En casos de daño grave o irreparable, p53 induce la apoptosis a través de la vía mitocondrial mediante la activación de Bax/Bak, la liberación de citocromo c y la cascada de caspasas.
Mitosis
En la profase, la cromatina se condensa en cromosomas visibles, comienza a formarse el huso mitótico y los centrosomas migran a polos opuestos. Durante la prometafase, la envoltura nuclear se rompe (fosforilación de la lámina por CDK1) y los microtúbulos penetran en la región nuclear y se unen a los cinetocoros en los centrómeros. En la metafase, los cromosomas se alinean en la placa de la metafase (ecuador), y la biorientación garantiza que cada cromátida hermana esté unida a polos opuestos. La anafase implica la escisión de la cohesina por separasa, lo que permite la separación de las cromátidas hermanas (anafase A) y el alargamiento del huso (anafase B), a medida que los cromosomas se mueven hacia los polos opuestos. En la telofase, los cromosomas se descondensan, la envoltura nuclear se reforma alrededor de cada núcleo hijo y el huso se desmonta. La citocinesis sigue a medida que el anillo contráctil (filamentos de actina y miosina II) se contrae en el surco de escisión, dividiendo el citoplasma, y la abscisión completa la separación.
Meiosis
La meiosis I implica la separación de cromosomas homólogos (división reduccional), y la profase I incluye sinapsis (emparejamiento de homólogos) y entrecruzamiento (recombinación genética a través de uniones Holliday). La meiosis II implica la separación de cromátidas hermanas (división ecuacional), similar a la mitosis, y produce cuatro gametos haploides. Los errores meióticos, como la falta de disyunción, causan aneuploidía (trisomía 21 en el síndrome de Down, monosomía X en el síndrome de Turner), y su incidencia aumenta con la edad materna.
Desregulación del ciclo celular en el cáncer
Las mutaciones oncogénicas en las ciclinas, como la sobreexpresión de ciclina D1 en el cáncer de mama y la amplificación de ciclina E en el cáncer de ovario, impulsan una proliferación descontrolada. Los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) son eficaces en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos. La pérdida de la función del punto de control (mutación p53, pérdida de Rb) permite la proliferación a pesar del daño en el ADN, lo que permite la acumulación de mutaciones adicionales. La reactivación de la telomerasa en el cáncer previene la senescencia replicativa, lo que permite un potencial de proliferación ilimitado.
