Las anemias megaloblásticas son un grupo de anemias macrocíticas causadas por una alteración de la síntesis de ADN debido a una deficiencia de vitamina B12 (cobalamina) o folato. La maduración nuclear alterada afecta a todas las células que se dividen rápidamente, en particular a la médula ósea, pero también a las superficies epiteliales. El reconocimiento a través de los parámetros característicos del CBC y los hallazgos del frotis de sangre periférica es fundamental para un tratamiento oportuno.
Metabolismo de la vitamina B12
La vitamina B12 (cobalamina) es una vitamina soluble en agua que se encuentra exclusivamente en productos animales (carne, pescado, huevos, lácteos). La ingesta diaria recomendada es de 2,4 µg. La absorción requiere: ácido gástrico y pepsina para liberar B12 de las proteínas alimentarias, unirse a la haptocorrina (aglutinante R) en el estómago, digestión con proteasa pancreática en el duodeno para liberar B12 y unirse al factor intrínseco (IF) producido por las células parietales gástricas. El complejo IF-B12 se absorbe en el íleon terminal mediante endocitosis mediada por el receptor de cubilina. La B12 se transporta en el plasma unida a la transcobalamina II (holotranscobalamina, la fracción metabólicamente activa). Las reservas corporales totales (2 a 5 mg) son principalmente hepáticas y son suficientes para tres a cinco años, lo que explica la larga latencia de la deficiencia después de cambios en la dieta o la absorción.
Metabolismo del folato
El folato (vitamina B9) está presente en las verduras de hojas verdes, las legumbres, las frutas y los cereales fortificados. La ingesta diaria recomendada es de 400 µg (600 µg en el embarazo). El folato se absorbe en el yeyuno proximal y se convierte a su forma activa, tetrahidrofolato (THF), que es esencial para las reacciones de transferencia de un carbono, incluida la síntesis de ADN (síntesis de timidilato) y el metabolismo de los aminoácidos. A diferencia de la B12, las reservas corporales son limitadas (5 a 20 mg, suficiente para 2 a 4 meses), por lo que la deficiencia se desarrolla más rápidamente. El folato es termolábil y se destruye con una cocción prolongada.
Causas de la deficiencia de B12
La anemia perniciosa es la causa más común de deficiencia clínicamente significativa de B12, una afección autoinmunitaria con anticuerpos contra las células parietales gástricas (anti-H⁺/K⁺-ATPasa, 90% de los pacientes) y/o factor intrínseco (50 a 70% de los pacientes). Provoca gastritis atrófica, aclorhidria y pérdida de producción de IF, lo que conduce a malabsorción. Otras causas incluyen gastrectomía, cirugía de bypass gástrico, enfermedad de Crohn que afecta el íleon terminal, resección ileal, insuficiencia pancreática, crecimiento excesivo de bacterias (competencia por la B12), infestación por Diphyllobothrium latum (tenia del pescado), uso crónico de inhibidores de la bomba de protones (reducción del ácido gástrico), deficiencia dietética (vegana/vegetariana, poco común pero importante) y abuso de óxido nitroso (inactiva la B12 a través del cobalto). oxidación). El envejecimiento reduce la producción de ácido gástrico y la absorción de vitamina B12.
Causas de la deficiencia de folato
La deficiencia dietética (ingesta inadecuada) es la causa más común, especialmente en los ancianos, los trastornos por consumo de alcohol, las dietas de moda y los entornos de bajos recursos. Se producen mayores necesidades durante el embarazo (defectos del tubo neural), la lactancia, las anemias hemolíticas (producción crónica de glóbulos rojos) y los trastornos exfoliativos de la piel. La malabsorción ocurre en la enfermedad celíaca, el esprúe tropical, la enfermedad de Crohn y el síndrome del intestino corto. Fármacos: el metotrexato (inhibidor de la dihidrofolato reductasa), la trimetoprima, la fenitoína, la sulfasalazina y los anticonceptivos orales pueden interferir con el metabolismo o la absorción del folato. El alcohol inhibe la absorción de folato y acelera su excreción.
Hallazgos de laboratorio
El CBC muestra anemia macrocítica (MCV típicamente 100 a 140 fL), a menudo con anemia de moderada a grave (Hb 6 a 10 g/dL). El RDW está elevado debido a la anisocitosis (mezcla de macroovalocitos y células normales). El recuento de reticulocitos es bajo (RPI < 2), lo que indica una eritropoyesis ineficaz. El frotis de sangre periférica es diagnóstico: macroovalocitos (eritrocitos grandes y ovalados), neutrófilos hipersegmentados (≥ 5 lóbulos, algunos con 6+ lóbulos) y, en casos graves, cuerpos de Howell-Jolly, punteado basófilo y anillos de Cabot. En casos avanzados puede producirse pancitopenia (niveles bajos de leucocitos y plaquetas además de anemia). El diferencial de leucocitos puede mostrar neutrófilos hipersegmentados y metamielocitos gigantes.
Ensayos de vitamina B12 y folato
La B12 sérica se mide mediante inmunoensayo. Un nivel < 200 pg/ml (< 148 pmol/L) es compatible con deficiencia, pero la prueba tiene sensibilidad y especificidad limitadas. Los niveles entre 200 y 400 pg/ml están en el límite y requieren pruebas de reflejos. El folato sérico (< 4 ng/ml) indica deficiencia, pero el folato de los glóbulos rojos (< 150 ng/ml) es un indicador más confiable del estado crónico de folato. El ácido metilmalónico (MMA) es el marcador más sensible y específico de la deficiencia de B12: un nivel elevado de MMA en suero (> 0,4 µmol/L) indica una deficiencia de B12 celular. La homocisteína está elevada tanto en la deficiencia de B12 (> 15 µmol/L) como en la de folato. La MMA y la homocisteína son las pruebas de referencia para confirmar la deficiencia de B12 cuando la B12 sérica está en el límite.
Hallazgos en la médula ósea
La aspiración de médula ósea muestra cambios megaloblásticos clásicos: hiperplasia eritroide con disincronía nuclear-citoplasmática (citoplasma hemoglobinizado maduro con cromatina nuclear inmadura y abierta en forma de “lana lavada”), metamielocitos gigantes y formas de bandas (grandes precursores de leucocitos) y megacariocitos grandes con núcleos hipersegmentados. Estos cambios se revierten rápidamente después de una terapia vitamínica adecuada.
Tratamiento
Deficiencia de B12: hidroxocobalamina (cianocobalamina) intramuscular 1000 µg al día durante 1 semana, luego semanalmente durante 4 semanas y luego mensualmente de por vida en la anemia perniciosa. Las dosis altas de B12 oral (1000 µg al día) también son eficaces para muchos pacientes con deficiencia leve a moderada, ya que el 1% se absorbe por difusión pasiva. Deficiencia de folato: ácido fólico oral 1 a 5 mg al día. Antes de tratar con folato solo, se debe excluir la deficiencia de B12: la terapia con folato puede corregir las anomalías hematológicas de la deficiencia de B12 y al mismo tiempo permitir que progrese el deterioro neurológico (degeneración combinada subaguda de la médula espinal). Monitoreo de la respuesta: reticulocitosis (pico a los 5 a 10 días), aumento de la hemoglobina y normalización del MCV en 4 a 8 semanas. Los neutrófilos hipersegmentados desaparecen en 2 semanas.
