Visión General
La predicción de estructura de proteínas tiene como objetivo determinar la conformación tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos únicamente. Debido a que la determinación experimental de estructuras, mediante cristalografía de rayos X, espectroscopia NMR o crio-EM, sigue siendo costosa y lenta, los métodos computacionales ofrecen una alternativa escalable. El campo ha sido revolucionado por el aprendizaje profundo, más notablemente por AlphaFold2, que logra una precisión casi experimental para una gran fracción de proteínas globulares. La predicción de estructuras cierra la brecha entre las bases de datos de secuencias en constante crecimiento y la cobertura estructural comparativamente escasa del universo de proteínas.
Métodos
Existen tres enfoques principales. El modelado por homología (comparativo) construye una estructura objetivo utilizando una o más estructuras molde determinadas experimentalmente con una similitud de secuencia significativa. El hilo (reconocimiento de pliegues) detecta pliegues compatibles incluso cuando la identidad de secuencia es baja. Los métodos de aprendizaje profundo: particularmente aquellos basados en arquitecturas transformer y modelos diferenciables extremo a extremo, predicen distancias y ángulos entre residuos a partir de información coevolutiva y restricciones físicas. La calidad del modelo se evalúa utilizando métricas como pLDDT (prueba de diferencia de distancia local predicha) y TM-score.
Aplicaciones
La predicción precisa de estructuras acelera el descubrimiento de fármacos al permitir el cribado virtual basado en estructura, guía el diseño de experimentos de mutagénesis y facilita la anotación funcional de proteínas no caracterizadas. Las estructuras predichas se utilizan rutinariamente para interpretar relaciones de estructura de proteínas, estudiar el impacto de mutaciones en el contexto de los aminoácidos y modelar vías de plegamiento relevantes para el plegamiento de proteínas y chaperonas. El enfoque también complementa datos experimentales de la espectroscopia NMR proporcionando modelos iniciales para el refinamiento de estructuras.
