癌症是一种细胞信号传导和代谢改变的疾病，由基因突变驱动，导致增殖失控、细胞死亡抵抗力和代谢重编程。癌细胞的生化变化为治疗提供了靶点。

癌基因和肿瘤抑制因子

癌基因是正常基因的突变或过度表达版本，称为原癌基因，可促进细胞生长。 Ras 是人类癌症中最常见的突变癌基因，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中都发现了 KRAS 突变。该突变会损害 GTP 水解，将 Ras 锁定在活跃的 GTP 结合状态并引起组成型 MAP 激酶信号传导。 MYC 是一种转录因子，可调节控制细胞生长和代谢的基因，通过扩增或易位在许多癌症中过度表达。 PI3K 和 AKT 经常因突变或扩增而被激活。

肿瘤抑制基因通常抑制细胞生长并促进修复或凋亡。 p53 是最常见的突变肿瘤抑制因子，在超过一半的癌症中失活。它作为一种转录因子，响应 DNA 损伤、致癌应激和缺氧，诱导细胞周期停滞、DNA 修复或细胞凋亡。视网膜母细胞瘤蛋白控制 G1-S 细胞周期检查点。 Rb 功能的丧失使得细胞周期进入不受调控。

瓦尔堡效应

癌细胞对葡萄糖的代谢与正常细胞不同，表现出有氧糖酵解。即使有氧存在，癌细胞也会将大部分葡萄糖转化为乳酸，而不是完全氧化。这称为瓦尔堡效应。虽然有氧糖酵解每葡萄糖产生的 ATP 比氧化磷酸化少，但它速度更快，并提供细胞生长所需的生物合成前体。

向糖酵解的转变是由致癌信号驱动的。 HIF-1 通过缺氧或癌基因激活而稳定，诱导糖酵解酶、乳酸脱氢酶和葡萄糖转运蛋白的表达。 MYC 还促进糖酵解基因表达。丙酮酸激酶 M2 是在癌症中表达的胚胎亚型，其活性较低，可以积累糖酵解中间体以进行生物合成。由此产生的乳酸酸化肿瘤微环境，促进侵袭和免疫逃避。

谷氨酰胺代谢

许多癌症会对谷氨酰胺上瘾，谷氨酰胺通过多种机制支持生长。谷氨酰胺为核苷酸和氨基酸合成提供氮，并通过谷氨酰胺分解为柠檬酸循环提供碳。谷氨酰胺被谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，然后转化为α-酮戊二酸，进入TCA循环。该回补途径维持了 TCA 循环中间体，这些中间体被撤回用于生物合成。

MYC 直接上调谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺酶表达。在一些癌症中，IDH 的逆反应在还原羧化途径中从谷氨酰胺衍生的 α-酮戊二酸生成柠檬酸盐。 IDH1 和 IDH2 的突变会产生致癌代谢物 2-羟基戊二酸，它会改变表观遗传调控并阻碍分化。

癌症中的脂质代谢

癌细胞上调脂肪酸合成，以促进膜的产生、能量储存和信号传导。 ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶在许多癌症中过度表达。脂肪生成转录因子 SREBP1 由 AKT 信号传导激活。外源脂肪酸的摄取也支持肿瘤生长。单酰基甘油脂肪酶释放游离脂肪酸，为侵袭性癌症提供能量和信号传导。

肿瘤缺氧和血管生成

肿瘤的快速生长会造成缺氧区域。缺氧诱导因子反应使细胞能够适应。 HIF-1 诱导葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶和丙酮酸脱氢酶激酶，从而使丙酮酸脱氢酶失活并抑制线粒体氧化。 HIF 还能诱导血管内皮生长因子，促进血管生成，提供氧气和营养。

癌症信号通路

一些信号通路通常失调。在大多数癌症中，PI3K-AKT-mTOR 通路通过 PTEN 突变、扩增或缺失而被激活。 mTORC1 促进蛋白质合成和细胞生长。 MAP 激酶途径由 Ras 和 B-Raf 突变激活。 Wnt-β-连环蛋白通路在结直肠癌中通过 APC 或 β-连环蛋白突变被激活。 Notch 通路在 T-ALL 中被激活。 Hedgehog 信号传导在基底细胞癌中被激活。

治疗目标

分子洞察力使靶向治疗成为可能。伊马替尼抑制慢性粒细胞白血病中的 BCR-ABL 激酶。曲妥珠单抗针对乳腺癌中的 HER2。维莫非尼针对黑色素瘤中的突变 BRAF V600E。 PARP 抑制剂利用 BRCA 突变癌症的合成致死作用。代谢靶向包括抑制突变 IDH、谷氨酰胺酶和脂肪酸合酶的药物。针对多种脆弱性的联合疗法越来越多地用于克服耐药性并改善结果。