Die ADME/Tox-Profilierung ist die systematische Bewertung der Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten in Bezug auf Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung und Toxizität. Sie wird früh in der Wirkstoffforschung integriert, um Verbindungen mit günstigen pharmakokinetischen und Sicherheitsprofilen zu identifizieren, bevor man sich auf teure Entwicklungen einlässt.
Absorptionsstudien bewerten, wie eine Verbindung von der Verabreichungsstelle in den Blutkreislauf gelangt. Caco-2-Zellmonoschichten modellieren die intestinale Permeabilität. Der scheinbare Permeabilitätskoeffizient sagt den absorbierten Anteil beim Menschen voraus. Parallelkünstliche Membran-Permeabilitätsassays liefern schnelle Permeabilitätsschätzungen. Die wässrige Löslichkeit bei physiologischem pH wird mittels Schüttelflasken- oder nephelometrischen Methoden gemessen.
Verteilungsstudien bewerten das Ausmaß und das Muster der Verteilung einer Verbindung im Körper. Die Plasmaproteinbindung wird mittels Gleichgewichtsdialyse oder Ultrafiltration gemessen. Der ungebundene Anteil bestimmt die Konzentration, die am Zielort verfügbar ist. Das Verteilungsvolumen wird aus In-vitro-Daten und In-vivo-PK-Studien geschätzt. Gewebeverteilungsstudien mittels quantitativer Ganzkörperautoradiographie oder LC-MS/MS kartieren die Verbindungslokalisation.
Metabolismusstudien charakterisieren die Biotransformation von Verbindungen. Hepatozytäre mikrosomale Stabilitätsassays messen die intrinsische Clearance. Die metabolische Halbwertszeit und die intrinsische Clearance werden hochskaliert, um die In-vivo-Clearance vorherzusagen. Cytochrom-P450-Hemmungs- und Induktionsassays identifizieren potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen. Reaktives Metaboliten-Screening detektiert Verbindungen, die proteinreaktive Zwischenprodukte bilden. Die Metabolitenidentifikation mittels LC-MS/MS bestimmt die Metabolismusstellen und leitet strukturelle Modifikationen.
Ausscheidungsstudien bewerten die Eliminationswege. Die biliäre Ausscheidung wird mittels Sandwich-kultivierten Hepatozyten gemessen. Die renale Clearance wird aus Plasmaproteinbindung und glomerulärer Filtrationsrate vorhergesagt. Die Transporter-vermittelte Elimination wird mittels Zelllinien, die Aufnahme- und Efflux-Transporter exprimieren, bewertet.
Toxizitätsscreenings identifizieren Sicherheitsrisiken frühzeitig. Zytotoxizitätsassays (MTT, ATP-Gehalt) messen die allgemeine Zellgesundheit. Hepatotoxizität wird mittels primärer Hepatozyten und Leberzelllinien bewertet. Die hERG-Kanalhemmung sagt das Risiko einer kardialen QT-Verlängerung voraus. Der Ames-Test detektiert Mutagenität. Phototoxizität, Phospholipidose und Genotoxizität werden in spezialisierten Assays bewertet.
Die Integration von ADME/Tox-Daten verwendet eine Multiparameter-Optimierung, um Potenz mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften während der Leitstrukturoptimierung auszugleichen. Lipinskis Rule-of-Five, Ligandeneffizienz und lipophile Effizienz leiten die Verbindungsauswahl. In-silico-Vorhersagemodelle schätzen Eigenschaften aus der chemischen Struktur und priorisieren Verbindungen für experimentelle Tests.
