Das Immunsystem hat hochentwickelte Mechanismen entwickelt, um das Selbst vom Nicht-Selbst zu unterscheiden und das Ausmaß der Immunantworten zu regulieren. Wenn diese Mechanismen versagen, kann das Ergebnis entweder eine Autoimmunität sein, bei der sich die Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene richten, oder eine Überempfindlichkeit, bei der die Immunreaktionen überschießend, langanhaltend oder unangemessen gegen harmlose Umweltantigene gerichtet sind.

Mechanismen der Autoimmunität

Autoimmunität resultiert aus einem Zusammenbruch der Selbsttoleranzmechanismen, die normalerweise verhindern, dass Lymphozyten körpereigenes Gewebe angreifen. Die zentrale Toleranz eliminiert selbstreaktive T-Zellen während der Entwicklung des Thymus durch negative Selektion. Dieser Prozess ist jedoch unvollständig und einige selbstreaktive T-Zellen entweichen in die Peripherie. Periphere Toleranzmechanismen einschließlich Anergie (funktionale Inaktivierung), Immunsuppression durch regulatorische T-Zellen (Treg) und aktivierungsinduzierter Zelltod (AICD) kontrollieren normalerweise diese entkommenen selbstreaktiven Zellen. Autoimmunität entsteht, wenn diese Regulationsmechanismen überfordert oder fehlerhaft sind. Der Verlust der Selbsttoleranz ist multifaktoriell und umfasst genetische Veranlagung, Umweltauslöser wie Infektionen oder Gewebeverletzungen sowie stochastische Ereignisse. Molekulare Mimikry tritt auf, wenn mikrobielle Antigene eine Sequenz oder strukturelle Ähnlichkeit mit Selbstantigenen aufweisen und so kreuzreaktive T- oder B-Zellen aktivieren. Unter Epitopausbreitung versteht man die Diversifizierung der Autoimmunantwort von einem Selbstepitop zu weiteren Epitopen auf demselben oder anderen Selbstproteinen, wenn durch Gewebeschäden neue Antigene freigesetzt werden.

Genetische Faktoren bei Autoimmunität

An der genetischen Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen sind mehrere Gene beteiligt, von denen jedes nur geringfügig zum Risiko beiträgt. Die stärksten genetischen Assoziationen sind der MHC-Region zugeordnet. Spezifische HLA-Allele sind mit bestimmten Autoimmunerkrankungen verbunden: HLA-DRB104:01 mit rheumatoider Arthritis, HLA-DQB102:01 und HLA-DQB103:02 mit Zöliakie, HLA-DRB115:01 mit Multipler Sklerose und HLA-DR3/DR4 mit Typ-1-Diabetes. Auch Nicht-MHC-Gene tragen dazu bei, darunter PTPN22, das eine Tyrosinphosphatase kodiert, die die Signalübertragung von T-Zellen und B-Zellen-Rezeptoren reguliert; CTLA4, ein inhibitorischer Rezeptor, der die T-Zell-Aktivierung begrenzt; IL2RA (CD25), die hochaffine IL-2-Rezeptor-α-Kette, die für die Treg-Funktion essentiell ist; und PTPN2, das an der Zytokinsignalisierung beteiligt ist. Viele Autoimmunrisikovarianten befinden sich in nicht-kodierenden regulatorischen Regionen und beeinflussen eher die Genexpression als die Proteinkodierung. Genomweite Assoziationsstudien haben über 200 Risikoorte für Autoimmunerkrankungen identifiziert, wobei es erhebliche Überschneidungen zwischen verschiedenen Krankheiten gibt, was auf gemeinsame pathogene Mechanismen schließen lässt.

Überempfindlichkeit vom Typ I

Überempfindlichkeit vom Typ I, auch sofortige oder allergische Überempfindlichkeit genannt, wird durch IgE-Antikörper und Mastzelldegranulation vermittelt. Bei der ersten Exposition gegenüber einem Allergen fördern Th2-Zellen den Klassenwechsel zu IgE, das an hochaffine FcεRI-Rezeptoren auf Mastzellen und Basophilen bindet. Die anschließende Exposition gegenüber dem gleichen Allergen vernetzt oberflächengebundenes IgE, löst innerhalb von Minuten eine Degranulation der Mastzellen aus und setzt vorgeformte Mediatoren wie Histamin, Tryptase und Heparin frei. Neu synthetisierte Mediatoren, darunter Leukotriene, Prostaglandine und Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13, werden ebenfalls innerhalb von Stunden freigesetzt. Die klinischen Manifestationen reichen von leichter allergischer Rhinitis (Heuschnupfen) und Urtikaria (Nesselsucht) bis hin zu schwerer systemischer Anaphylaxie, die durch Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Hypotonie und Herz-Kreislauf-Kollaps gekennzeichnet ist. Bei allergischem Asthma kommt es zu einer Degranulation der Mastzellen in den unteren Atemwegen, was zu einer Bronchokonstriktion, übermäßiger Schleimsekretion und einer chronischen Atemwegsentzündung mit Infiltration von Eosinophilen führt. Nahrungsmittelallergien, darunter Erdnuss-, Baumnuss-, Schalentier- und Milchallergien, betreffen etwa 8 % der Kinder und 3 % der Erwachsenen und bergen das Risiko einer Anaphylaxie.

Überempfindlichkeit vom Typ II

Bei der Überempfindlichkeit vom Typ II kommt es zur durch Antikörper vermittelten Zerstörung von Zellen oder Geweben, typischerweise durch IgG oder IgM, die gegen Zelloberflächen- oder extrazelluläre Matrixantigene gerichtet sind. Die Bindung von Antikörpern kann durch verschiedene Mechanismen Zellschäden verursachen: Komplementaktivierung über den klassischen Weg, der zur Bildung von Membranangriffskomplexen und zur Zelllyse führt; Opsonisierung und Phagozytose von Antikörper-beschichteten Zellen durch Makrophagen über Fcγ-Rezeptoren; und Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) durch NK-Zellen. Beispiele für Überempfindlichkeit vom Typ II sind die autoimmune hämolytische Anämie, bei der Antikörper gegen Antigene der roten Blutkörperchen eine komplementvermittelte Lyse verursachen; Immunthrombozytopenie mit Antikörpern gegen Blutplättchen-Glykoproteine; Goodpasture-Syndrom, bei dem antiglomeruläre Basalmembran-Antikörper auf Kollagen Typ IV in Niere und Lunge abzielen; und Pemphigus vulgaris mit Antikörpern gegen Desmoglein-Adhäsionsmoleküle in der Haut. Hämolytische Transfusionsreaktionen und hämolytische Erkrankungen des Neugeborenen (Erythroblastosis fetalis) sind Beispiele für Alloantikörper-vermittelte Typ-II-Überempfindlichkeit.

Überempfindlichkeit vom Typ III

Überempfindlichkeit vom Typ III wird durch Immunkomplexe vermittelt, die entstehen, wenn Antikörper lösliche Antigene im Blutkreislauf oder im Gewebe binden. Die Ablagerung von Immunkomplexen in Blutgefäßwänden, Glomeruli, Gelenken und anderen Geweben löst eine Komplementaktivierung und Rekrutierung von Neutrophilen aus, was zu entzündlichen Gewebeschäden führt. Die Serumkrankheit, die in der Vergangenheit durch die Injektion fremder Serumproteine ausgelöst wurde, ist die prototypische systemische Typ-III-Reaktion. Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch antinukleäre Antikörper und die Ablagerung von Immunkomplexen in mehreren Organen gekennzeichnet ist, darunter Glomerulonephritis (Niere), Arthritis (Gelenke), Serositis (Pleura und Perikard) und Vaskulitis. Die Arthus-Reaktion ist eine lokale Überempfindlichkeit vom Typ III, die durch die Injektion eines Antigens in eine Person mit hohen Mengen an zirkulierenden Antikörpern verursacht wird. Post-Streptokokken-Glomerulonephritis resultiert aus der Ablagerung von Immunkomplexen in Glomeruli nach einer Infektion mit Streptokokken der Gruppe A, wobei Antikörper gegen Streptokokken-Antigene mit glomerulären Komponenten kreuzreagieren.

Überempfindlichkeit vom Typ IV

Überempfindlichkeit vom Typ IV, auch Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (DTH) genannt, wird durch sensibilisierte T-Zellen und nicht durch Antikörper vermittelt und entwickelt sich 24–72 Stunden nach der Antigenexposition. CD4+ Th1-Zellen, die das Antigen erkennen, produzieren IFN-γ und TNF-α, aktivieren Makrophagen und fördern die Granulombildung. Der Tuberkulin-Hauttest (Mantoux-Test) für eine latente Tuberkulose-Infektion ist ein klassisches Beispiel: Die intradermale Injektion eines gereinigten Proteinderivats (PPD) aus Mycobacterium tuberculosis führt bei sensibilisierten Personen zu einer lokalen Verhärtung an der Injektionsstelle. Kontaktdermatitis, die durch Haptene wie Urushiol (Giftefeu), Nickel und Duftstoffe verursacht wird, betrifft zytotoxische CD8+-T-Zellen, die Keratinozyten abtöten, die modifizierte Selbstpeptide exprimieren, was zu vesikulären Hautläsionen führt. Zöliakie wird durch CD4+-T-Zellen verursacht, die von HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 präsentierte desamidierte Glutenpeptide erkennen, IFN-γ produzieren und eine Zottenatrophie im Dünndarm verursachen. Eine Überempfindlichkeit vom Typ IV liegt auch granulomatösen Erkrankungen wie Tuberkulose, Lepra und Sarkoidose zugrunde.

Autoimmunerkrankungen wichtiger Organe

Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Synovialgelenke, die durch Autoantikörper (Rheumafaktor und Anti-Citrullin-Protein-Antikörper, ACPA) und eine Th17-vermittelte Entzündung verursacht wird, die zur Zerstörung von Knochen und Knorpel führt. Typ-1-Diabetes resultiert aus der autoimmunen Zerstörung der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch CD8+-T-Zellen, die Insulin und andere β-Zell-Antigene erkennen, was zu einem Insulinmangel führt. Bei der Multiplen Sklerose kommt es zu einer durch T-Zellen und Antikörper vermittelten Demyelinisierung im Zentralnervensystem, wobei autoreaktive T-Zellen Myelin-Antigene erkennen, darunter Myelin-Basisprotein (MBP), Proteolipid-Protein (PLP) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG). Entzündliche Darmerkrankungen, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, resultieren aus fehlregulierten Immunreaktionen gegen kommensale Darmmikrobiota bei genetisch anfälligen Personen, wobei Th17- und Th1-Zellen Darmentzündungen vorantreiben. Das gemeinsame Thema aller Autoimmunerkrankungen ist der Verlust der Toleranz gegenüber bestimmten Selbstantigenen bei genetisch prädisponierten Personen, der häufig durch Umweltfaktoren wie Infektionen, Rauchen oder Mikrobiomveränderungen ausgelöst wird.