Zellen in mehrzelligen Organismen existieren nicht isoliert, sondern sind in ein komplexes Netzwerk aus Adhäsionskontakten und extrazellulären Makromolekülen eingebettet, die zusammen die Gewebearchitektur, die mechanischen Eigenschaften und die Signaldynamik bestimmen. Zelladhäsionsmoleküle und die extrazelluläre Matrix (ECM) koordinieren die Entwicklung, erhalten die Gewebeintegrität und sind von zentraler Bedeutung für Wundheilung, Immunantworten und Krebsmetastasierung.

Zell-Zell-Adhäsionsverbindungen

Epithel- und Endothelzellen bilden spezialisierte interzelluläre Verbindungen, die für mechanische Festigkeit und Barrierefunktion sorgen. Adherens-Verbindungen basieren auf Cadherin-Adhäsionsmolekülen, die homophile Wechselwirkungen zwischen benachbarten Zellen bilden; Die zytoplasmatische Domäne von Cadherinen bindet β-Catenin, das sich mit α-Catenin und dem Aktin-Zytoskelett verbindet und so einen kontinuierlichen Adhäsionsgürtel um die Zelle bildet. Tight Junctions, bestehend aus Claudinen und Occludinen, dichten den parazellulären Raum ab und stellen die apikal-basale Polarität her, indem sie die laterale Diffusion von Membranproteinen verhindern. Desmosomen verwenden Desmocollin- und Desmoglein-Cadherine, die sich über Proteine der Plakin-Familie mit Zwischenfilamenten verbinden und so für mechanische Widerstandsfähigkeit in Geweben sorgen, die Scherbeanspruchungen ausgesetzt sind, wie z. B. Haut und Herzmuskel. Gap Junctions, die durch zu hexameren Connexonen zusammengesetzte Connexin-Proteine gebildet werden, schaffen direkte Kanäle für kleine Moleküle und Ionen zwischen benachbarten Zellen und ermöglichen so eine elektrische und metabolische Kopplung, die für koordinierte Gewebefunktionen wie Herzkontraktion und neuronale Signalübertragung unerlässlich ist.

Cadherine und Selectine

Cadherine sind kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle, die die homophile Zell-Zell-Adhäsion vermitteln. Klassische Cadherine, darunter E-Cadherin (epithelial), N-Cadherin (neural) und VE-Cadherin (vaskulär endothelial), sind Single-Pass-Transmembranproteine mit extrazellulären Cadherin-Wiederholungen, die mit identischen Cadherinen auf gegenüberliegenden Zellen adhäsive Dimere bilden. Cadherin-Expressionsmuster bestimmen die Gewebesegregation während der Entwicklung: Zellen, die verschiedene Cadherine exprimieren, sortieren sich in separate Schichten, ein Phänomen, das für die Gastrulation und Organogenese wesentlich ist. Selektine sind kalziumabhängige Lektine, die während einer Entzündung die vorübergehende Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel vermitteln. L-Selectin auf Leukozyten, E-Selectin auf aktiviertem Endothel und P-Selectin auf Blutplättchen und Endothel binden glykosylierte Liganden wie PSGL-1 und vermitteln das Rollen von Leukozyten entlang der Gefäßwand vor der festen Adhäsion und Extravasation.

Integrine

Integrine sind heterodimere Transmembranrezeptoren, die aus α- und β-Untereinheiten bestehen und die Zell-ECM-Adhäsion und bidirektionale Signalübertragung vermitteln. Achtzehn α-Untereinheiten und acht β-Untereinheiten bilden 24 verschiedene Integrin-Heterodimere mit spezifischen Ligandenbindungspräferenzen, darunter Kollagenrezeptoren (α1β1, α2β1), Lamininrezeptoren (α3β1, α6β1, α7β1) und RGD-Motivbindungsrezeptoren (Arginin-Glycin-Aspartat) (αVβ3, α5β1), die Fibronektin erkennen. Vitronectin und Fibrinogen. Integrine liegen in einer gebogenen, inaktiven Konformation vor und unterliegen einer Konformationsaktivierung durch Inside-Out-Signalisierung, ausgelöst durch intrazelluläre Signale wie Talin und Kindlin, die an den zytoplasmatischen β-Schwanz binden und in einen erweiterten Zustand mit hoher Affinität wechseln. Die Ansammlung aktivierter Integrine an fokalen Adhäsionen verbindet die ECM mit dem Aktin-Zytoskelett über Adapterproteine wie Talin, Vinculin, Paxillin und fokale Adhäsionskinase (FAK), die sich zu dynamischen Signalplattformen zusammenfügen, die die Zellproliferation, das Überleben, die Migration und die Differenzierung regulieren.

Komponenten der extrazellulären Matrix

Das ECM ist ein komplexes Netzwerk sezernierter Makromoleküle, die in einem Gerüst organisiert sind, das strukturelle Unterstützung und biochemische Signale bietet. Kollagene sind mit mindestens 28 Arten bei Wirbeltieren die am häufigsten vorkommenden ECM-Proteine; Fibrilläre Kollagene (Typ I, II, III, V) lagern sich zu starken, dreifach helikalen Fasern zusammen, die für Zugfestigkeit sorgen, während netzwerkbildende Kollagene (Typ IV) blattartige Netzwerke in Basalmembranen bilden. Elastin bildet zusammen mit mikrofibrillären Glykoproteinen, einschließlich Fibrillinen, elastische Fasern, die es Geweben wie Haut, Lunge und Arterien ermöglichen, sich zu dehnen und wieder zusammenzuziehen. Proteoglykane bestehen aus einem Kernprotein mit kovalent gebundenen Glykosaminoglykanketten (GAG), darunter Hyaluronan, Chondroitinsulfat, Heparansulfat und Keratansulfat, die Wasser und Wachstumsfaktoren binden, für Hydratation sorgen und die Verfügbarkeit von Signalmolekülen regulieren. Multiadhäsive Matrix-Glykoproteine, darunter Fibronektin, Laminine, Tenascin und Thrombospondin, enthalten mehrere Domänen, die Zellen, andere ECM-Komponenten und Wachstumsfaktoren binden, die ECM-Architektur organisieren und das Zellverhalten modulieren.

Kellermembranen

Basalmembranen sind spezialisierte blattförmige ECM-Strukturen, die Epithel- und Endothelzellen unterliegen und Muskel-, Nerven- und Fettzellen umgeben. Die Hauptbestandteile sind Kollagen Typ IV, Laminine, Nidogen und das Heparansulfat-Proteoglycan Perlecan. Laminine bilden kreuzförmige Strukturen, die sich selbst zu Netzwerken zusammenfügen und an Integrine und Dystroglykane auf Zelloberflächen binden. Nidogen überbrückt Laminin- und Kollagen-IV-Netzwerke und stabilisiert so die Basalmembranarchitektur. Kollagennetzwerke vom Typ IV sorgen für mechanische Stabilität und Perlecan trägt zur ladungsselektiven Filtration in der glomerulären Basalmembran der Niere bei. Basalmembranen dienen als selektive Permeabilitätsbarrieren, sorgen für die Verankerung der Zellpolarität und stellen immobilisierte Wachstumsfaktoren und Chemokine dar, die die Zellmigration während der Entwicklung und Immunüberwachung steuern.

ECM-Abbau und Umbau

Die ECM unterliegt einem kontinuierlichen Umbau durch die regulierte Wirkung von Matrixmetalloproteinasen (MMPs), einer Familie zinkabhängiger Endopeptidasen, die gemeinsam alle ECM-Komponenten abbauen. MMPs werden als inaktive Zymogene sezerniert und durch proteolytische Spaltung aktiviert, und ihre Aktivität wird durch Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs) streng kontrolliert. Der ECM-Abbau ist für die Entwicklungsmorphogenese, Angiogenese und Gewebereparatur von wesentlicher Bedeutung, eine übermäßige MMP-Aktivität trägt jedoch zur pathologischen Matrixzerstörung bei Arthritis, Atherosklerose und Tumorinvasion bei. Während der Krebsmetastasierung regulieren Tumorzellen die MMP-Expression hoch, um Basalmembranen abzubauen, in umliegendes Gewebe einzudringen, in Blut- oder Lymphgefäße einzudringen und an entfernten Stellen Sekundärtumoren zu etablieren.

Zellmigration

Die Zellmigration ist ein koordinierter, mehrstufiger Prozess, der durch eine dynamische Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts und eine durch Integrin vermittelte Adhäsion angetrieben wird. Die Migration beginnt mit dem Vorstehen der Vorderkante durch Aktinpolymerisation und bildet blattartige Lamellipodien oder fingerartige Filopodien, die die ECM-Umgebung erkunden. An der Vorderkante zwischen Integrinen und ECM-Komponenten bilden sich neue Adhäsionen, die für Traktionspunkte sorgen. Der Zellkörper bewegt sich durch die Actomyosin-Kontraktion vorwärts, und Adhäsionen an der Rückseite der Zelle lösen sich auf, wodurch die Hinterkante zurückgezogen werden kann. Die Richtungsmigration wird durch chemotaktische Gradienten, haptotaktische (adhäsive) Gradienten und Kontaktführung durch ECM-Faserausrichtung gesteuert, wobei GTPasen der Rho-Familie (Rho, Rac, Cdc42) als Hauptregulatoren der Zytoskelettdynamik und des Adhäsionsumsatzes fungieren.