Das Komplementsystem ist ein alter und wesentlicher Bestandteil der angeborenen Immunität und besteht aus über dreißig zirkulierenden und membrangebundenen Proteinen, die zusammenarbeiten, um Krankheitserreger zu eliminieren. Obwohl sie Teil der angeborenen Reaktion ist, verstärkt die Komplementaktivierung die adaptive Immunität und wird dadurch verstärkt, wodurch eine Brücke zwischen den beiden Armen des Immunsystems entsteht.
Die drei Aktivierungswege
Der klassische Weg wird durch die Bindung von C1q an die Fc-Region von IgG- oder IgM-Antikörpern eingeleitet, die an Antigene gebunden haben, wodurch er eine Verbindung zwischen adaptiver und angeborener Immunität darstellt. C1q bildet zusammen mit C1r und C1s den C1-Komplex, der C4 und C2 spaltet, um C3-Konvertase (C4b2a) zu erzeugen. Der Lektinweg wird durch Mannose-bindendes Lektin (MBL) oder Ficoline ausgelöst, die an Kohlenhydratmuster auf mikrobiellen Oberflächen binden, was zur Aktivierung von MBL-assoziierten Serinproteasen (MASPs) führt, die auch C4 und C2 spalten, um dieselbe C3-Konvertase zu bilden. Der alternative Weg ist in geringen Mengen durch die spontane Hydrolyse von C3 (Tickover) konstitutiv aktiv und erzeugt C3(H₂O), das Faktor B bindet, der durch Faktor D gespalten wird, um eine anfängliche C3-Konvertase zu bilden. Dieser Signalweg wird auf Pathogenoberflächen verstärkt, denen komplementäre regulatorische Proteine fehlen.
Die C3-Konvertase und die Amplifikationsschleife
Alle drei Wege laufen bei der Bildung der C3-Konvertase zusammen, die C3 in C3a und C3b spaltet. C3b ist opsonisch aktiv und bindet über eine reaktive Thioesterbindung kovalent an Krankheitserregeroberflächen. Durch die Ablagerung von C3b auf einer Oberfläche entsteht über den alternativen Weg zusätzliche C3-Konvertase (C3bBb), wodurch eine starke positive Rückkopplungsschleife entsteht – jedes C3-Konvertase-Molekül kann mehrere C3b-Moleküle erzeugen und so die Oberfläche des Krankheitserregers schnell mit Opsonin beschichten. C3a wird als entzündungsförderndes Anaphylatoxin in die flüssige Phase abgegeben.
Der Terminal Pathway und Membrane Attack Complex
Die C5-Konvertase (C4b2a3b in der klassischen Variante/Lektin, C3bBb3b in der Alternative) wird gebildet, wenn C3b an eine vorhandene C3-Konvertase bindet und ihre Spezifität von C3 zu C5 ändert. Die C5-Konvertase spaltet C5 in C5a, ein starkes Anaphylatoxin und Chemoattraktionsmittel, und C5b, das den terminalen Signalweg einleitet. C5b rekrutiert nacheinander C6, C7, C8 und mehrere Kopien von C9, um den Membranangriffskomplex (MAC) zu bilden. Der MAC dringt in die Lipiddoppelschicht der Zielzellen ein und bildet eine Pore, die die Membranintegrität stört und eine osmotische Lyse von gramnegativen Bakterien, umhüllten Viren und anderen Krankheitserregern verursacht.
Biologische Funktionen des Komplements
Unter Opsonisierung versteht man die Beschichtung von Pathogenoberflächen mit C3b und iC3b, die von Komplementrezeptoren (CR1, CR3) auf Phagozyten erkannt werden, was die Phagozytose erheblich steigert. Die Anaphylatoxine C3a, C4a und C5a binden an spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Mastzellen (Auslöser der Degranulation), Basophilen, Neutrophilen und Endothelzellen und fördern so eine erhöhte Gefäßpermeabilität, Kontraktion der glatten Muskulatur und die Rekrutierung von Immunzellen an der Infektionsstelle. C5a ist besonders wirksam und wirkt als Chemoattraktivum für Neutrophile, Monozyten und Makrophagen. Komplement verbessert auch die adaptive Immunität: An Antigene gebundenes C3d wird von CR2 (CD21) auf B-Zellen erkannt, wodurch die Schwelle für die B-Zell-Aktivierung um das bis zu 10.000-fache gesenkt und die Bildung von Gedächtnis-B-Zellen gefördert wird.
Regulierung des Komplements
Das Komplement wird streng reguliert, um Schäden am Wirtsgewebe zu verhindern. Zu den löslichen Regulatoren gehören der C1-Inhibitor (C1-INH), der die Aktivität von C1r und C1s blockiert; Faktor H und Faktor I, die C3b in der flüssigen Phase inaktivieren; und C4b-bindendes Protein (C4BP), das den Zerfall der C3-Konvertase beschleunigt. Zu den membrangebundenen Regulatoren gehören der zerfallsbeschleunigende Faktor (DAF/CD55), der C3-Konvertasen auf Wirtszellen dissoziiert; Membran-Cofaktor-Protein (MCP/CD46), das als Cofaktor für die Faktor I-vermittelte Spaltung von C3b dient; und CD59 (Protectin), das die MAC-Bildung blockiert, indem es die C9-Polymerisation verhindert. Die Bedeutung der Regulation wird durch die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie veranschaulicht, bei der eine Mutation im PIG-A-Gen zum Verlust von GPI-verankerten Komplementregulatoren (DAF, CD59) auf Erythrozyten führt, was zu einer komplementvermittelten Hämolyse führt.
Komplementdefizite und Krankheiten
Genetische Mängel an Komplementkomponenten prädisponieren für bestimmte Infektionen. C1q-, C4- und C2-Mängel sind stark mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) verbunden, da eine beeinträchtigte Clearance von apoptotischen Trümmern und Immunkomplexen zu Autoimmunität führt. Ein C3-Mangel führt zu schweren, wiederkehrenden pyogenen Infektionen, während ein Mangel an den terminalen Komponenten (C5–C9) die Anfälligkeit für wiederkehrende Neisseria meningitidis- und Neisseria gonorrhoeae-Infektionen erhöht, da die MAC-Bildung für die Abtötung dieser Bakterien unerlässlich ist. Ein MBL-Mangel kommt relativ häufig vor und kann die Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen im frühen Kindesalter erhöhen. Therapeutische Komplementinhibitoren wie Eculizumab, ein monoklonaler Antikörper, der die C5-Spaltung blockiert, werden zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie und des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms eingesetzt.
