Zytokine sind kleine sezernierte Proteine, die als primäre Botenstoffe des Immunsystems fungieren und die Kommunikation zwischen Zellen vermitteln, um Entzündungs- und Immunreaktionen zu koordinieren. Chemokine sind eine spezielle Unterklasse von Zytokinen, die die Wanderung von Leukozyten zu Infektions- und Entzündungsherden steuern.

Zytokinfamilien und Klassifizierung

Zytokine können anhand ihrer Struktur, Rezeptorverwendung oder Funktion klassifiziert werden. Zur Hämatopoietin-Familie gehören Interleukine wie IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 und IL-15, die eine Vier-Helix-Bündelstruktur aufweisen und über Rezeptoren signalisieren, die mit der gemeinsamen Gammakette assoziiert sind. Zur Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF) gehören TNF-α, Lymphotoxin und Fas-Ligand, bei denen es sich um trimere Transmembranproteine handelt, die Signale über Mitglieder der TNFR-Familie senden. Die Interleukin-1-Familie umfasst IL-1α, IL-1β, IL-18 und IL-33, die als Proformen erzeugt werden, die durch Inflammasom-aktivierte Caspasen gespalten werden. Zu den Interferonfamilien Typ I und Typ II gehören die Subtypen IFN-α, IFN-β, IFN-γ und IFN-λ, die für die antivirale Abwehr von zentraler Bedeutung sind. Zur Familie der transformierenden Wachstumsfaktoren β (TGF-β) gehören TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 und Aktivine, die das Zellwachstum, die Differenzierung und die Immunsuppression regulieren.

Zytokinrezeptoren und Signalübertragung

Zytokinrezeptoren werden aufgrund ihrer strukturellen Homologie in mehrere Familien eingeteilt. Zytokinrezeptoren vom Typ I (Hämatopoietinrezeptoren) binden Interleukine und koloniestimulierende Faktoren und signalisieren über JAK-STAT-Wege, wobei die Rezeptordimerisierung JAK-Kinasen in die Nähe der zytoplasmatischen Enden des Phosphorylatrezeptors und der STAT-Transkriptionsfaktoren bringt. Zytokinrezeptoren vom Typ II binden Interferone und Mitglieder der IL-10-Familie und übertragen ihre Signale ebenfalls über JAK-STAT-Signalwege. Mitglieder der TNF-Rezeptorfamilie enthalten Todesdomänen oder TRAF-interagierende Domänen und aktivieren NF-κB-, MAP-Kinase- und Caspase-Kaskaden. Mitglieder der IL-1-Rezeptorfamilie signalisieren über MyD88- und IRAK-Kinasen die Aktivierung von NF-κB und AP-1. Rezeptorantagonisten wie IL-1Ra blockieren kompetitiv die IL-1-Bindung und sorgen für eine natürliche Regulierung.

Proinflammatorische Zytokine

TNF-α wird hauptsächlich von aktivierten Makrophagen produziert und ist ein Hauptregulator der Entzündungsreaktion, der Fieber auslöst, Endothelzellen zur Expression von Adhäsionsmolekülen aktiviert, die Rekrutierung von Neutrophilen fördert und bei chronischen Entzündungen Kachexie verursacht. IL-1β wird nach Aktivierung des Inflammasoms von Makrophagen und Epithelzellen produziert, löst als endogenes Pyrogen Fieber aus, fördert die Aktivierung von T- und B-Zellen und verstärkt die Expression von Adhäsionsmolekülen. IL-6 wird von Makrophagen, T-Zellen und Fibroblasten produziert und hat pleiotrope Wirkungen, einschließlich der Stimulierung der Akute-Phase-Proteinsynthese in der Leber, der B-Zell-Differenzierung in Plasmazellen und der T-Zell-Aktivierung.

Entzündungshemmende und regulatorische Zytokine

IL-10 ist ein starkes entzündungshemmendes Zytokin, das von regulatorischen T-Zellen, Makrophagen und B-Zellen produziert wird. Es hemmt die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IL-1 und IL-6 und fördert gleichzeitig den Wechsel der B-Zellklasse zu IgG4. TGF-β wird von regulatorischen T-Zellen, Makrophagen und Blutplättchen produziert, unterdrückt die T-Zell-Proliferation, hemmt die NK-Zellaktivität, fördert die regulatorische T-Zell-Differenzierung und stimuliert die Wundheilung und Fibrose. IL-4 und IL-13 fördern die alternative Makrophagenaktivierung, den Wechsel der B-Zellklasse zu IgE und die Th2-Differenzierung und sind von zentraler Bedeutung für allergische Reaktionen und Helminthenimmunität.

Chemokine und Leukozytenmigration

Chemokine sind kleine chemotaktische Zytokine, die basierend auf der Anordnung der konservierten Cysteinreste in vier Familien eingeteilt werden: CXC-Chemokine, CC-Chemokine, C-Chemokine und CX3C-Chemokine. Entzündliche Chemokine wie CXCL8 (IL-8) und CCL2 (MCP-1) werden durch proinflammatorische Reize induziert und rekrutieren Neutrophile, Monozyten und Effektor-T-Zellen an Infektionsstellen. Homöostatische Chemokine wie CXCL12 (SDF-1) und CCL19/CCL21 werden konstitutiv exprimiert und regulieren den Lymphozytentransport durch lymphoide Organe, die Knochenmark-Homing und die Migration dendritischer Zellen zu Lymphknoten. Chemokinrezeptoren sind sieben Transmembran-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, wobei HIV CCR5 und CXCR4 als Co-Rezeptoren für den Eintritt in CD4+-T-Zellen verwendet.

Zytokinnetzwerke in der T-Helferzellpolarisation

Die Differenzierung von CD4+-T-Zellen in verschiedene Untergruppen wird durch das Zytokin-Milieu gesteuert. Die Th1-Polarisierung wird durch IL-12 und IFN-γ gesteuert, was zum Transkriptionsfaktor T-bet und zur Produktion von IFN-γ, TNF-α und IL-2 führt, die für die Immunität gegen intrazelluläre Pathogene essentiell sind. Die Th2-Polarisierung wird durch IL-4 gesteuert, was zur GATA3-Expression und Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 führt, die Immunität gegen Helminthen vermitteln und allergische Entzündungen fördern. Die Th17-Polarisierung wird durch TGF-β und IL-6 gesteuert, was zur RORγt-Expression und Produktion von IL-17A, IL-17F und IL-22 führt, die Neutrophile rekrutieren und für die antimykotische Immunität von entscheidender Bedeutung sind. Die regulatorische T-Zell-Differenzierung wird durch TGF-β gesteuert, was zur FoxP3-Expression und Produktion von IL-10 und TGF-β zur Immunsuppression führt.

Zytokine in der klinischen Medizin

Zytokinbasierte Therapien werden in der klinischen Medizin häufig eingesetzt. Zu den rekombinanten Zytokinen gehören Erythropoietin bei Anämie, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor bei Neutropenie, Typ-I-Interferone bei Hepatitis C und Multipler Sklerose sowie IL-2 bei metastasiertem Nierenzellkarzinom. Zytokininhibitoren gehören zu den erfolgreichsten biologischen Arzneimitteln: TNF-Inhibitoren wie Infliximab und Adalimumab gegen rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen, IL-1-Rezeptorantagonist (Anakinra) gegen rheumatoide Arthritis, Anti-IL-6-Rezeptor (Tocilizumab) gegen rheumatoide Arthritis und Zytokinfreisetzungssyndrom sowie Anti-IL-17 (Secukinumab) gegen Psoriasis. Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, eine schwere systemische Entzündungsreaktion, die durch eine übermäßige Zytokinfreisetzung nach einer CAR-T-Zelltherapie oder bestimmten Infektionen ausgelöst wird, wird mit Tocilizumab und Kortikosteroiden behandelt.