Das Endomembransystem besteht aus einem Netzwerk membranumschlossener Kompartimente, die zusammenarbeiten, um Proteine und Lipide zu modifizieren, zu sortieren und zu verpacken, damit sie an ihren richtigen zellulären Bestimmungsort gelangen. Der Proteintransport, die gezielte Bewegung von Proteinen zwischen diesen Kompartimenten, ist für die zelluläre Organisation und Funktion von wesentlicher Bedeutung.
Das Endoplasmatische Retikulum
Das raue endoplasmatische Retikulum (RER) ist mit Ribosomen übersät, die Sekretions- und Membranproteine synthetisieren, die durch das Sec61-Translokon kotranslational in das ER-Lumen transloziert werden. Im ER-Lumen unterstützen Chaperonproteine wie BiP die Proteinfaltung und Proteindisulfidisomerasen katalysieren die Bildung von Disulfidbindungen. Die N-gebundene Glykosylierung beginnt im ER mit der Übertragung eines vorab zusammengesetzten Oligosaccharids von Dolicholphosphat auf Asparaginreste auf entstehenden Polypeptiden. Dem glatten ER (SER) fehlen Ribosomen und es ist der primäre Ort für die Lipid- und Steroidsynthese, die Speicherung und Freisetzung von Kalzium über IP₃-Rezeptoren sowie den Kohlenhydratstoffwechsel, einschließlich des Glykogenabbaus.
Der Golgi-Apparat
Der Golgi-Apparat besteht aus einer gestapelten Reihe abgeflachter Zisternen, die in cis-, mediale- und trans-Kompartimente unterteilt sind und jeweils unterschiedliche Sätze residenter Enzyme enthalten. Proteine, die aus dem ER in COPII-Vesikeln ankommen, gelangen über das cis-Golgi-Netzwerk (CGN) in den Golgi. Während Proteine den Golgi-Stapel durchlaufen, unterliegen sie sequenziellen posttranslationalen Modifikationen: N-Glykan-Prozessierung durch Mannosidasen und Glykosyltransferasen, O-verknüpfte Glykosylierung, Sulfatierung von Tyrosinresten und proteolytische Spaltung von Proproteinen. Das Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) dient als wichtigster Sortierknotenpunkt und leitet Proteine basierend auf Sortiersignalen zur Plasmamembran, zu Lysosomen oder sekretorischen Vesikeln.
Vesikuläre Transportmechanismen
Die Vesikelknospung wird durch Proteinhüllen vorangetrieben, die spezifische Ladung konzentrieren und die Membran verformen. COPII-beschichtete Vesikel sprießen aus dem ER und befördern Fracht in Richtung Golgi, wo sie sich durch die Wirkung der kleinen GTPase Sar1 an den ER-Austrittsstellen ansammeln. COPI-beschichtete Vesikel vermitteln den retrograden Transport vom Golgi zurück zum ER und recyceln ER-residente Proteine, die ein KDEL-Retrieval-Motiv enthalten. Mit Clathrin beschichtete Vesikel sprießen aus dem TGN und der Plasmamembran, wobei Adapterproteine (AP-Komplexe) Ladung wie lysosomale Enzyme auswählen, die Mannose-6-phosphat-Tags tragen. Der Abbau der Hülle wird durch die GTP-Hydrolyse ausgelöst, wodurch die Vesikelfusion mit der Zielmembran ermöglicht wird.
Lysosomenbiogenese und -funktion
Lysosomale Hydrolasen werden im RER synthetisiert und erwerben Mannose-6-phosphat (M6P)-Marker im cis-Golgi, die von M6P-Rezeptoren im TGN für die Verpackung in Clathrin-beschichtete Vesikel für Endosomen erkannt werden. Die saure Umgebung von Lysosomen (pH ~4,5–5,0) wird durch vakuoläre ATPasen (V-ATPasen) aufrechterhalten und bietet optimale Bedingungen für über sechzig verschiedene Säurehydrolasen, darunter Proteasen (Cathepsine), Nukleasen, Lipasen und Glykosidasen. Lysosomen dienen dem Abbau von endozytiertem Material, der Autophagie beschädigter Organellen und Proteinaggregate sowie der Sekretion von Enzymen für den Umbau der extrazellulären Matrix.
Endosomale Sortierung und Recycling
Frühe Endosomen erhalten Ladung sowohl von der Plasmamembran über Endozytose als auch vom TGN und sortieren Material in einer leicht sauren Umgebung (pH ~6,0–6,5). Für den Abbau bestimmte Ladung wird in reifenden Endosomen zurückgehalten, die allmählich sauer werden und lysosomale Eigenschaften annehmen, während Recycling-Fracht durch Recycling-Endosomen zur Plasmamembran zurückgeführt wird. Der Retromerkomplex vermittelt den retrograden Transport von M6P-Rezeptoren von Endosomen zurück zum TGN und stellt so deren Wiederverwendung sicher.
Regulierte versus konstitutive Sekretion
Unter konstitutiver Sekretion versteht man die kontinuierliche, unspezifische Abgabe von Proteinen an die Plasmamembran und den extrazellulären Raum, die in allen Zellen auftritt und hauptsächlich Membrankomponenten und extrazelluläre Matrixbestandteile umfasst. Durch die regulierte Sekretion werden Proteine in speziellen sekretorischen Vesikeln konzentriert, die gespeichert werden, bis ein externes Signal, typischerweise ein Anstieg des zytosolischen Ca²⁺, ihre Fusion mit der Plasmamembran auslöst – dieser Weg ist in endokrinen Zellen, Neuronen und exokrinen Drüsen hoch entwickelt.
ER-Stress und die entfaltete Proteinreaktion
Die Ansammlung fehlgefalteter Proteine im ER-Lumen aktiviert die Unfolded Protein Response (UPR), vermittelt durch drei ER-Transmembransensoren: IRE1, PERK und ATF6. Die UPR reduziert die Proteinsynthese, erhöht die ER-Chaperonproduktion und fördert den ER-assoziierten Abbau (ERAD) fehlgefalteter Proteine. Wenn ER-Stress schwerwiegend oder länger anhält, löst die UPR Apoptose durch CHOP-vermittelte Transkription und Caspase-Aktivierung aus, wodurch eine ER-Dysfunktion mit Erkrankungen wie Diabetes, Neurodegeneration und Krebs in Verbindung gebracht wird.
