Der Ethanolstoffwechsel findet hauptsächlich in der Leber statt, wobei Acetaldehyd und NADH entstehen. Die metabolischen Folgen des Alkoholkonsums sind weitreichend und betreffen den Kohlenhydrat-, Lipid- und Aminosäurestoffwechsel und tragen zur Lebererkrankung bei.
Alkoholdehydrogenase-Weg
Der Hauptweg des Ethanolstoffwechsels beinhaltet die Alkoholdehydrogenase, ein cytosolischen Enzym, das Ethanol zu Acetaldehyd oxidiert und NAD+ zu NADH reduziert. Es gibt mehrere ADH-Isoenzyme mit unterschiedlichen kinetischen Eigenschaften, kodiert von sieben Genfamilien. Die Klasse-I-ADH-Isoenzyme haben einen niedrigen Km-Wert für Ethanol und sind für die meiste Ethanoloxidation bei niedrigen bis moderaten Alkoholkonzentrationen verantwortlich. Genetische Varianten von ADH und ALDH beeinflussen die Ethanolstoffwechselraten und wirken sich auf das Trinkverhalten und das Alkoholismusrisiko aus.
Acetaldehyd-Stoffwechsel
Acetaldehyd wird weiter zu Acetat durch die Acetaldehyd-Dehydrogenase in den Mitochondrien oxidiert, wobei wiederum NAD+ als Elektronenakzeptor dient. Acetat wird in den Blutkreislauf freigesetzt und in peripheren Geweben, insbesondere Muskel und Herz, in Acetyl-CoA umgewandelt, wo es in den Citratzyklus eintritt. Acetaldehyd ist hochreaktiv und toxisch. Es bildet Addukte mit Proteinen und DNA und trägt zur Gewebeschädigung bei. Die Ansammlung von Acetaldehyd verursacht die unangenehmen Symptome der Alkoholintoleranz, einschließlich Gesichtsrötung, Übelkeit und Tachykardie, die bei Personen ostasiatischer Abstammung aufgrund eines Mangels an ALDH2-Aktivität häufig vorkommt.
Mikrosomales ethanoloxidierendes System
Bei höheren Ethanolkonzentrationen wird das mikrosomale ethanoloxidierende System wichtig. Dieses System befindet sich im glatten endoplasmatischen Retikulum und verwendet Cytochrom P450 2E1 zur Oxidation von Ethanol, wobei NADPH und molekularer Sauerstoff verbraucht werden. Im Gegensatz zu ADH hat CYP2E1 einen hohen Km-Wert für Ethanol und wird durch chronischen Alkoholkonsum induziert, was zur metabolischen Toleranz beiträgt. CYP2E1 erzeugt während seines katalytischen Zyklus reaktive Sauerstoffspezies, die zur oxidativen Stress in der Leber beitragen. Es aktiviert auch Prokarzinogene wie Nitrosamine, die in Tabakrauch und Alkohol vorkommen.
Auswirkungen auf das hepatische NADH/NAD+-Verhältnis
Die Ethanoloxidation erzeugt große Mengen NADH im Cytosol und in den Mitochondrien und verändert die Substratversorgung für die oxidative Phosphorylierung. Das erhöhte NADH-zu-NAD+-Verhältnis hat mehrere metabolische Konsequenzen. Der Citratzyklus wird gehemmt, da der hohe NADH-Spiegel die Isocitrat-Dehydrogenase und die Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase hemmt. Überschüssiges NADH wird für reduktive Biosynthesen verwendet und fördert die Laktatproduktion aus Pyruvat, was eine Laktatazidose verursachen kann. Die Umwandlung von Pyruvat in Laktat reduziert die Gluconeogenese und trägt zur Hypoglykämie bei, die bei Alkoholikern beobachtet wird. Das erhöhte NADH fördert auch die Fettsäuresynthese, indem es reduktive Äquivalente bereitstellt und die Acetyl-CoA-Carboxylase aktiviert.
Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel
Chronischer Alkoholkonsum verändert den Lipidstoffwechsel auf vielfältige Weise. Die Fettsäuresynthese wird durch das erhöhte NADH-Angebot und durch die Induktion lipogener Enzyme stimuliert. Die Fettsäureoxidation wird gehemmt, da der Citratzyklus unterdrückt ist und weil der Ethanolstoffwechsel Acetyl-CoA erzeugt, das bevorzugt für die Fettsynthese verwendet wird. Diese Veränderungen führen zu einer hepatischen Steatose oder Fettleber, die sich bei den meisten starken Trinkern entwickelt. Bei manchen Personen schreitet dies zu einer Steatohepatitis, Fibrose und Zirrhose fort.
Alkohol- und Acetatstoffwechsel
Acetat, das aus der Ethanoloxidation entsteht, wird aus der Leber freigesetzt und von peripheren Geweben verstoffwechselt. Im Herzen und im Muskel wird Acetat durch die Acetyl-CoA-Synthetase in Acetyl-CoA umgewandelt und im Citratzyklus oxidiert. Der Acetatstoffwechsel trägt zu den metabolischen Wirkungen des Alkoholkonsums bei, einschließlich der Unterdrückung der Lipolyse im Fettgewebe und der veränderten Substratverwertung.
Klinische Korrelationen
Chronischer Alkoholmissbrauch verursacht mehrere Stoffwechselstörungen. Die alkoholische Ketoazidose resultiert aus der Kombination von schlechter Ernährung, erhöhtem NADH und erhöhter Fettsäureoxidation, die zur Ketonkörperproduktion führt. Die alkoholische Hypoglykämie entwickelt sich, weil die Gluconeogenese beeinträchtigt ist, während die Glucoseverwertung fortgesetzt wird. Das Wernicke-Korsakoff-Syndrom wird durch Thiaminmangel verursacht, der bei Alkoholikern häufig vorkommt, da die Thiaminabsorption und -verwertung beeinträchtigt sind und die hohe Kohlenhydratzufuhr den Thiaminbedarf erhöht. Die klinischen und metabolischen Wirkungen des Ethanolkonsums hängen sowohl von der Dosis als auch vom Trinkmuster ab.
