Das fragmentbasierte Wirkstoffdesign (FBDD) ist ein Ansatz zur Leitstruktursuche, der kleine, niedermolekulare Verbindungen (Fragmente) gegen ein Zielprotein screenet. Fragmentbibliotheken haben typischerweise eine Größe von 100–300 Da, viel kleiner als die Verbindungen in herkömmlichen HTS-Bibliotheken. Fragmente binden schwach, mit Affinitäten im mikromolaren bis millimolaren Bereich, erreichen jedoch eine hohe Ligandeneffizienz durch die Bildung hochwertiger Wechselwirkungen mit dem Target.

Das Fragment-Screening identifiziert einfache chemische Motive, die an das Target binden, die dann durch strukturgesteuerte medizinische Chemie zu größeren, hochaffineren Verbindungen ausgebaut werden. Dieser Ansatz deckt den chemischen Raum effizienter ab als HTS, da weniger Fragmente benötigt werden, um die gleiche Diversität zu erfassen.

Fragmentbibliotheken werden auf strukturelle Diversität, wässrige Löslichkeit und Eignung für die Röntgenkristallographie ausgelegt. Typische Bibliotheken enthalten 1.000–3.000 Fragmente. Screening-Methoden müssen schwache Bindung detektieren und umfassen NMR-Spektroskopie, Oberflächenplasmonenresonanz, Thermo-Shift-Assays und Massenspektrometrie. Die Röntgenkristallographie von Fragment-getränkten Kristallen liefert detaillierte Informationen zum Bindungsmodus.

Hit-to-Lead-Strategien für Fragmente umfassen die Fragmentverknüpfung, bei der zwei an benachbarte Stellen bindende Fragmente durch einen Linker verbunden werden, das Fragment-Merging, das Merkmale mehrerer Fragmente kombiniert, und die Fragment-Elaboration, die das Fragment in benachbarte Bindungstaschen hinein vergrößert. Ligandeneffizienzmetriken wie der Bindungseffizienzindex und die lipophile Effizienz leiten die Optimierung.