Hämoglobinopathien sind weltweit die häufigste monogene Erkrankung und betreffen Millionen von Menschen. Sie werden grob in zwei Gruppen eingeteilt: qualitative Defekte – abnormale Hämoglobinstruktur (Sichelzellenanämie, HbC, HbE, HbD) – und quantitative Defekte – verminderte Synthese normaler Globinketten (α- und β-Thalassämie). Die Labordiagnose basiert auf CBC Parametern, RBC-Indizes, peripheren Blutausstrich Untersuchungen und Hämoglobin-Trenntechniken.

Normale Hämoglobintypen

Normales erwachsenes Hämoglobin (HbA, α₂β₂) macht 95–98 % des Gesamthämoglobins aus. HbA2 (α₂δ₂) macht 2–3,5 % aus und HbF (fetales Hämoglobin, α₂γ₂) macht bei Erwachsenen < 1 % aus. Bei der Geburt ist HbF das vorherrschende Hämoglobin (70–90 %), wobei HbA im ersten Lebensjahr ansteigt, wenn die γ-Kettensynthese durch die β-Kettensynthese ersetzt wird. Jede Globinkette enthält eine Hämgruppe mit einem Eisenatom, das Sauerstoff reversibel bindet. Die α-Globin-Gene befinden sich auf Chromosom 16 (zwei Kopien, HBA1 und HBA2), und der β-Globin-Gencluster befindet sich auf Chromosom 11.

Sichelzellenanämie

Die Sichelzellenanämie (SCD) wird durch eine Punktmutation (GAG → GTG, Glu6Val) im β-Globin-Gen verursacht, die Hämoglobin S (HbS) produziert. Sauerstoffarmes HbS polymerisiert zu langen Fasern und verformt die Erythrozyten in Sichelform. Sichelzellen verursachen Gefäßverschlüsse (schmerzhafte Krisen, akutes Thoraxsyndrom, Schlaganfall, Priapismus), chronische hämolytische Anämie und fortschreitende Organschäden. Laborbefunde: Hb 6–10 g/dl, erhöhte Retikulozytenzahl (RPI > 2) und variable Thrombozytenzahl (erhöht bei chronischen Erkrankungen). Der Blutausstrich bei SCD zeigt Sichelzellen (Drepanozyten), Schiffchenzellen, Polychromasie (Retikulozyten), kernhaltige Erythrozyten, Howell-Jolly-Körperchen (funktionelle Asplenie) und Zielzellen.

Diagnose der Sichelzellenanämie

Der HbS-Löslichkeitstest (Dithionit-Reduktionstest) erkennt die HbS-Polymerisation in einer konzentrierten Hämoglobinlösung, die zu einer Trübung führt. Es ist positiv für HbS, unterscheidet jedoch nicht zwischen Sichelzellanämie (HbAS) und Krankheit (HbSS). Hämoglobin-Elektrophorese bei alkalischem pH-Wert (Celluloseacetat oder Agarosegel) trennt HbA, HbF, HbS und HbC nach Ladung: HbA wandert am schnellsten, gefolgt von HbF, dann HbS, wobei HbC am langsamsten ist. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Kapillarelektrophorese sind die Standardmethoden zur Quantifizierung von Hämoglobinfraktionen. Bei homozygoter SCD (HbSS) beträgt HbS 80–95 %, HbF 2–20 % und HbA2 normal. Bei der Sichelzellanämie (HbAS) beträgt HbA 55–65 % und HbS 35–45 %. Die isoelektrische Fokussierung (IEF) bietet eine hohe Auflösung zur Variantenidentifizierung. DNA-basierte Tests (PCR, allelspezifische Hybridisierung oder Sequenzierung) bestätigen den Genotyp.

Sichelzellanämie

Das Sichelzellanämie-Syndrom (HbAS) betrifft 1–3 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und 25–30 % der Bevölkerung in Teilen Westafrikas. Es ist normalerweise asymptomatisch mit normalem Hämoglobin, normalen Erythrozytenindizes und keiner Anämie. Der Blutausstrich ist normal und der HbS-Löslichkeitstest ist positiv. Die Hämoglobinelektrophorese zeigt HbA 55–65 %, HbS 35–45 % und HbA2 normal. Komplikationen sind selten, umfassen jedoch belastungsbedingte Rhabdomyolyse, Nierenmarkkarzinom und Hämaturie.

β-Thalassämie

β-Thalassämie wird durch eine verringerte (β⁺) oder fehlende (β⁰) Synthese von β-Globinketten verursacht, was zu einem Überschuss an α-Globinketten führt, die ausfallen und eine ineffektive Erythropoese und Hämolyse verursachen. β-Thalassämie Major (Cooley-Anämie) erfordert lebenslange Transfusionen ab dem Säuglingsalter und weist eine schwere mikrozytäre hypochrome Anämie (Hb < 7 g/dl), eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie und Skelettveränderungen durch Knochenmarksvergrößerung auf. β-Thalassämie intermedia hat einen unterschiedlichen Schweregrad mit einem Hb-Wert von 7–10 g/dl und erfordert möglicherweise keine regelmäßige Transfusion. β-Thalassämie-Merkmal (geringfügig) ist asymptomatisch mit leichter mikrozytärer Anämie, Hb selten < 10–11 g/dl und häufig erhöhter Erythrozytenzahl. Diagnose: HbA2 ist beim β-Thalassämie-Merkmal erhöht (> 3,5 %, typischerweise 4–8 %), während HbF leicht erhöht sein kann. Bei der β-Thalassämie major ist HbF deutlich erhöht (bis zu 90 %), HbA2 ist variabel und HbA ist erniedrigt oder fehlt.

α-Thalassämie

α-Thalassämie resultiert aus der Deletion oder Mutation eines oder mehrerer der vier α-Globin-Gene. Eine Deletion des α-Gens (α-Thalassemia minima, stiller Träger) verläuft bei normalem Blutbild klinisch stumm. Zwei Deletionen des α-Gens (α-Thalassämie-Merkmal) verursachen eine leichte mikrozytäre hypochrome Anämie ähnlich dem β-Thalassämie-Merkmal, HbA2 ist jedoch normal. Drei Deletionen des α-Gens (HbH-Krankheit) führen zu einer mäßigen hämolytischen Anämie mit mikrozytären Indizes, und HbH (β₄-Tetramere) ist in der Elektrophorese als sich schnell bewegende Bande nachweisbar. Die Hämoglobin-Elektrophorese zeigt HbH (5–40 %) und variable Hb-Bart-Werte (γ₄) bei der Geburt. Die Deletion von vier α-Genen (Hb-Bart-Hydrops fetalis) ist mit dem Leben unvereinbar und führt zu schwerer fetaler Anämie, Hydrops und intrauterinem Tod.

Unterscheidung zwischen Thalassämie-Merkmal und Eisenmangel

Die Unterscheidung des β-Thalassämie-Merkmals von Eisenmangelanämie ist eine häufige Herausforderung im Labor. Bei Thalassämie-Merkmal: Die Erythrozytenzahl ist normal oder erhöht (unkompensierte Mikrozytose), RDW ist normal, Ferritin- und Eisenwerte sind normal und HbA2 ist erhöht. Bei Eisenmangel: Die Erythrozytenzahl ist niedrig, der RDW ist erhöht, Ferritin und TSAT sind niedrig und HbA2 ist erniedrigt. Der Mentzer-Index (MCV/RBC-Anzahl) beträgt < 13 bei Thalassämie-Merkmal und > 13 bei Eisenmangel. Der Blutausstrich im Thalassämie-Merkmal zeigt Mikrozytose, Hypochromie und Zielzellen.

Hämoglobin E und andere Varianten

HbE (Glu26Lys) ist die häufigste Hämoglobinvariante in Südostasien, wo es in einigen Populationen Allelhäufigkeiten von 50 % erreichen kann. HbE ist leicht instabil und führt bei Heterozygoten zu leichter Mikrozytose und Hypochromie. HbE-β-Thalassämie ist eine klinisch wichtige heterozygote Verbindung, die schwere Anämie verursacht. HbC (Glu6Lys) kommt in Westafrika häufig vor. Die HbC-Erkrankung (homozygot) verursacht eine leichte hämolytische Anämie mit reichlich Zielzellen und HbC-Kristallen in Erythrozyten. HbD-Punjab (Glu121Gln) kommt in Indien häufig vor und kann zusammen mit der Sichelzellenanämie vererbt werden. HbO-Arab, HbG-Philadelphia und Hb Lepore sind weitere klinisch wichtige Varianten. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und Kapillarelektrophorese haben die Erkennung und Quantifizierung von Varianten erheblich verbessert.