Retroviren sind eine Familie umhüllter RNA-Viren, die sich durch ihre einzigartige Replikationsstrategie auszeichnen: Umwandlung ihres RNA-Genoms in doppelsträngige DNA durch das Enzym Reverse Transkriptase, gefolgt von der Integration in das Genom der Wirtszelle. HIV (Human Immunodeficiency Virus) ist das am ausführlichsten untersuchte Retrovirus und die Ursache von AIDS.

Struktur und Klassifizierung von Retroviren

Retrovirus-Partikel haben einen Durchmesser von etwa 100 nm, sind umhüllt und enthalten zwei identische Kopien einzelsträngiger Positiv-Sense-RNA. Der virale Kern enthält das Kapsidprotein (CA), das Nukleokapsidprotein (NC), die Reverse Transkriptase (RT), die Integrase (IN) und die Protease (PR). Die Hüllglykoproteine SU (Oberfläche, gp120 bei HIV) und TM (Transmembran, gp41 bei HIV) vermitteln die Rezeptorbindung und Membranfusion. Retroviren werden in einfache Retroviren (wie das Maus-Leukämievirus), die nur die Gene gag, pol und env kodieren, und komplexe Retroviren (wie HIV und das humane T-lymphotrope Virus) eingeteilt, die zusätzliche regulatorische und akzessorische Gene wie tat, rev, nef, vif, vpr und vpu bei HIV kodieren.

Der retrovirale Replikationszyklus

Der Eintritt beginnt mit der Bindung des Glykoproteins der Virushülle an den Rezeptor der Wirtszelle, wobei HIV CD4 als primären Rezeptor und entweder CCR5 oder CXCR4 als Co-Rezeptor verwendet. Durch die Fusion der Virushülle mit der Zellmembran wird der Viruskern in das Zytoplasma freigesetzt. Die reverse Transkription wandelt das virale RNA-Genom innerhalb eines Reverse-Transkriptions-Komplexes in doppelsträngige lineare DNA um. Dieser Prozess ist aufgrund der fehlenden Korrekturleseaktivität in der Reverse-Transkriptase fehleranfällig und trägt zu einer hohen genetischen Variabilität bei. Der Präintegrationskomplex, der die virale DNA und Integrase enthält, wird in den Zellkern transportiert. Die Integration wird durch Integrase katalysiert, die die Wirts-DNA spaltet und die virale DNA in das Wirtschromosom ligiert, wodurch ein dauerhaft integriertes Provirus entsteht, das zusammen mit der Wirtszell-DNA repliziert wird.

HIV-Pathogenese

Nach der Übertragung führt HIV zu einer Infektion in CD4+-T-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen. Eine akute Infektion ist durch eine hohe Viruslast, einen schnellen Abbau der CD4+-T-Zellen im Schleimhautgewebe und ein grippeähnliches Syndrom gekennzeichnet. Das Immunsystem kontrolliert die Infektion teilweise und reduziert die Viruslast auf einen bestimmten Wert. HIV führt jedoch zu einer chronischen Infektion mit kontinuierlicher Virusreplikation und fortschreitendem Rückgang der CD4+-T-Zellen. Ohne Behandlung fällt die CD4+-Zahl schließlich unter 200 Zellen/µl, was den Beginn von AIDS definiert, das durch die Anfälligkeit für opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Mycobacterium avium-Komplex und Kaposi-Sarkom (verursacht durch das humane Herpesvirus 8) gekennzeichnet ist. HIV verursacht auch eine direkte Schädigung des Immunsystems durch chronische Immunaktivierung, Erschöpfung der T-Zell-Reaktionen und Erschöpfung der lymphatischen Gewebearchitektur.

Antiretrovirale Therapie

Die antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) zielt auf mehrere Schritte des HIV-Replikationszyklus ab. Nukleosidische/nukleotide Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wie Tenofovir und Emtricitabin sind Kettenterminatoren, die die reverse Transkription blockieren. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) wie Efavirenz binden an eine andere Stelle der RT und verursachen eine Konformationshemmung. Proteaseinhibitoren (PIs) wie Darunavir blockieren die Spaltung viraler Polyproteine und verhindern so deren Reifung. Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) wie Dolutegravir blockieren die Integration. Zu den Eintrittsinhibitoren zählen der CCR5-Antagonist Maraviroc und der Fusionsinhibitor Enfuvirtid. ART unterdrückt die Virusreplikation auf ein nicht nachweisbares Maß, ermöglicht die Wiederherstellung von CD4+-T-Zellen und verhindert das Fortschreiten von AIDS und die Übertragung auf andere, eliminiert HIV jedoch nicht aufgrund der Persistenz latent infizierter Zellen.

HIV-Latenz und das Reservoir

HIV führt zu einer Latenz in ruhenden CD4+-T-Zellen, die integrierte Proviren beherbergen, aber keine Viruspartikel produzieren. Dieses latente Reservoir wird innerhalb weniger Tage nach der Infektion aufgebaut, ist mit einer Halbwertszeit von etwa 44 Monaten äußerst stabil und wird nicht von ART oder dem Immunsystem angegriffen. Das Reservoir ist das Haupthindernis für die Heilung von HIV. Latenzumkehrmittel wie Histon-Deacetylase-Inhibitoren (Vorinostat) und Proteinkinase-C-Agonisten werden in Schock- und Abtötungsstrategien getestet, um latente Viren zu reaktivieren und Zellen für die Immunabwehr anfällig zu machen.

Andere klinisch wichtige Retroviren

Das humane T-lymphotrope Virus Typ 1 (HTLV-1) infiziert weltweit etwa 5–10 Millionen Menschen und verursacht adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom und HTLV-1-assoziierte Myelopathie/tropische spastische Paraparese. Im Gegensatz zu HIV verursacht HTLV-1 eher eine Proliferation als eine Depletion infizierter T-Zellen und weist aufgrund des Fehlens eines stark fehleranfälligen Replikationszyklus eine viel geringere Mutationsrate auf. Humane endogene Retroviren (HERVs) machen etwa 8 % des menschlichen Genoms aus und stellen alte, in der Keimbahn verankerte retrovirale Infektionen dar. Sie wurden für physiologische Funktionen einschließlich der Plazentaentwicklung durch Syncytin-Proteine domestiziert.

HIV-Prävention

Die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit Tenofovir/Emtricitabin reduziert das Risiko einer HIV-Infektion bei konsequenter Einnahme um über 99 %. Eine Postexpositionsprophylaxe (PEP) mit einer Drei-Medikamenten-Therapie, die innerhalb von 72 Stunden nach der Exposition begonnen wird, verringert das Infektionsrisiko. Behandlung als Prävention (TasP) bedeutet, dass Menschen mit nicht nachweisbarer Viruslast HIV nicht auf Sexualpartner übertragen können (U=U, nicht nachweisbar ist nicht übertragbar). Die Impfstoffentwicklung war aufgrund der hohen genetischen Variabilität von HIV, der umfassenden Glykosylierung des Hüllproteins und der Konformationsmaskierung konservierter Epitope eine Herausforderung. Es wurden jedoch weitgehend neutralisierende Antikörper identifiziert, die auf konservierte Regionen der HIV-Hülle abzielen und in passiven Immunisierungs- und Impfstrategien getestet werden.