Genetische Störungen beim Menschen umfassen ein breites Spektrum von Erkrankungen, die durch Veränderungen im Genom verursacht werden und von Veränderungen einzelner Nukleotide bis hin zu großen chromosomalen Umlagerungen reichen. Das Verständnis ihrer molekularen Grundlagen, Vererbungsmuster und klinischen Manifestationen ist für die Diagnose, genetische Beratung und die Entwicklung gezielter Therapien von entscheidender Bedeutung.

Single-Gen-Störungen (Mendelsche Störungen).

Störungen einzelner Gene folgen vorhersehbaren Vererbungsmustern, die von Mendel definiert wurden, und werden durch Mutationen in einzelnen Genen verursacht. Autosomal-dominante Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit, Neurofibromatose Typ 1 und das Marfan-Syndrom manifestieren sich, wenn ein einzelnes mutiertes Allel ausreicht, um den Phänotyp hervorzurufen, häufig weil das mutierte Protein einen dominant-negativen oder Funktionsgewinn-Effekt ausübt. Die Wahrscheinlichkeit, dass betroffene Personen die Mutation an ihre Nachkommen weitergeben, liegt bei 50 %. Autosomal-rezessive Erkrankungen, einschließlich Mukoviszidose, Sichelzellenanämie und Tay-Sachs-Krankheit, erfordern Mutationen in beiden Allelen eines Gens und kommen in blutsverwandten Populationen häufiger vor. Träger (Heterozygoten) sind typischerweise asymptomatisch. X-chromosomal rezessive Erkrankungen wie Duchenne-Muskeldystrophie, Hämophilie A und Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel betreffen überwiegend Männer, die ein einzelnes mutiertes X-Chromosom erben, während heterozygote Frauen aufgrund der Inaktivierung des X-Chromosoms normalerweise Träger mit variabler Expressivität sind.

Chromosomenstörungen

Chromosomenstörungen resultieren aus numerischen oder strukturellen Anomalien der Chromosomen. Aneuploidien, Gewinne oder Verluste einzelner Chromosomen, entstehen durch Nichtdisjunktion während der Meiose. Das Down-Syndrom (Trisomie 21) ist die häufigste lebensfähige Aneuploidie beim Menschen mit einer Inzidenz von etwa 1 von 700 Geburten, die mit dem Alter der Mutter deutlich zunimmt. Zu den Merkmalen gehören eine geistige Behinderung, ein charakteristisches Gesichtsaussehen, angeborene Herzfehler und ein erhöhtes Risiko für Alzheimer und Leukämie. Das Edwards-Syndrom (Trisomie 18) und das Patau-Syndrom (Trisomie 13) sind schwerwiegender und weisen eine begrenzte Überlebensrate auf. Aneuploidien der Geschlechtschromosomen wie das Turner-Syndrom (45, Zu den strukturellen Chromosomenanomalien gehören Deletionen (wie die 22q11.2-Deletion, die das DiGeorge-Syndrom verursacht), Duplikationen, Inversionen und Translokationen, die durch Genunterbrechung, veränderte Gendosis oder Positionseffekte Krankheiten verursachen können.

Trinukleotid-Wiederholungsstörungen

Trinukleotid-Wiederholungsstörungen treten auf, wenn sich kurze Tandem-Wiederholungssequenzen über einen kritischen Schwellenwert hinaus ausdehnen und Krankheiten durch Genstörungen oder toxische RNA- oder Proteinprodukte verursachen. Die durch die CAG-Wiederholungsexpansion im HTT-Gen verursachte Huntington-Krankheit folgt einem autosomal-dominanten Muster mit Antizipation: Die Wiederholungslänge nimmt in aufeinanderfolgenden Generationen durch väterliche Übertragung tendenziell zu, was zu einem früheren Ausbruch und einer schwereren Erkrankung bei den Nachkommen führt. Nicht betroffene Personen haben 6–35 CAG-Wiederholungen, während 36–39 Wiederholungen eine verringerte Penetranz aufweisen und 40 oder mehr Wiederholungen eine vollständig penetrante Erkrankung verursachen. Das fragile Bei der myotonen Dystrophie Typ 1 kommt es zu einer CTG-Expansion im DMPK-Gen, wodurch eine toxische RNA entsteht, die Spleißfaktoren bindet und die Regulation mehrerer nachgeschalteter Gene stört.

Mitochondriale Störungen

Mitochondriale Störungen werden durch Mutationen entweder in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder in Kerngenen verursacht, die für mitochondriale Proteine kodieren, und betreffen typischerweise Gewebe mit hohem Energiebedarf wie Muskeln, Gehirn und Herz. mtDNA wird mütterlicherseits vererbt und Zellen enthalten Hunderte bis Tausende von mtDNA-Kopien, sodass Mutationen im Zustand der Heteroplasmie (Mischung aus mutierten und Wildtyp-Molekülen) existieren können. Die phänotypische Expression hängt vom Schwellenwertanteil der mutierten mtDNA in den betroffenen Geweben ab. Leber hereditäre Optikusneuropathie (LHON), verursacht durch mtDNA-Mutationen in Komplex-I-Genen, führt bei jungen Erwachsenen zu akutem Sehverlust. Das MELAS-Syndrom (Mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden) wird am häufigsten durch die m.3243A>G-Mutation im tRNA-Leucin-Gen verursacht. Da mtDNA über eine begrenzte Reparaturkapazität und hohe Mutationsraten verfügt, gehören mitochondriale Erkrankungen zu den häufigsten vererbten Stoffwechselerkrankungen.

Komplexe (multifaktorielle) Störungen

Komplexe Störungen entstehen durch die kombinierten Auswirkungen mehrerer genetischer Varianten, die jeweils geringfügig zum Risiko beitragen, sowie durch Umweltfaktoren. Diese Kategorie umfasst häufige Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck, Schizophrenie und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Typ-1-Diabetes. Genomweite Assoziationsstudien haben Tausende häufige Varianten identifiziert, die mit komplexen Krankheiten assoziiert sind, aber jede weist typischerweise eine geringe Effektgröße auf (Odds Ratios von 1,1–1,5). Das Problem der fehlenden Erblichkeit bezieht sich auf die Lücke zwischen der aus Familienstudien geschätzten Erblichkeit und der durch identifizierte Varianten erklärten Varianz. Polygene Risikoscores bündeln die Auswirkungen vieler Varianten, um das Krankheitsrisiko vorherzusagen, ihr klinischer Nutzen bleibt jedoch durch die mäßige Vorhersagekraft und die schlechte Übertragbarkeit zwischen Vorfahrenpopulationen begrenzt.

Gentests und Beratung

Genetic testing encompasses molecular, cytogenetic, and biochemical approaches to detect disease-causing genetic variants. Die Sanger-Sequenzierung bleibt der Goldstandard für Einzelgentests, während die Sequenzierung der nächsten Generation Paneltests, Exomsequenzierung und Genomsequenzierung für breitere diagnostische Anwendungen ermöglicht. Zu den Optionen für pränatale Tests gehören Chorionzottenbiopsie und Amniozentese zur Karyotypisierung und molekularen Analyse sowie nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) unter Verwendung zellfreier fetaler DNA aus mütterlichem Blut für das Aneuploidie-Screening. Neugeborenen-Screening-Programme testen auf behandelbare genetische Erkrankungen wie Phenylketonurie und angeborene Hypothyreose. Die genetische Beratung umfasst eine Risikobewertung, Aufklärung über den genetischen Zustand, die Diskussion von Testoptionen und deren Auswirkungen sowie psychosoziale Unterstützung für betroffene Personen und Familien.