Immundefekte sind Erkrankungen, bei denen das Immunsystem nicht in der Lage ist, eine wirksame Schutzreaktion gegen Krankheitserreger aufzubauen, was zu wiederkehrenden, schweren oder ungewöhnlichen Infektionen führt. Sie werden als primäre Immundefekte klassifiziert, die durch vererbte genetische Defekte in Komponenten des Immunsystems verursacht werden, oder als sekundäre Immundefekte, die als Folge externer Faktoren erworben werden, die die Immunfunktion beeinträchtigen.
Klassifizierung primärer Immundefekte
Primäre Immundefekte (PIDs) sind eine heterogene Gruppe von über 450 genetischen Erkrankungen, die durch Mutationen in Genen verursacht werden, die an der Entwicklung und Funktion des Immunsystems beteiligt sind. Die International Union of Immunological Societies (IUIS) klassifiziert PIDs basierend auf dem vorherrschenden Immundefekt in Kategorien. Zu den kombinierten Immundefekten, die sowohl T- als auch B-Zellen betreffen, gehört der schwere kombinierte Immundefekt (SCID), die schwerste Form, die sich im Säuglingsalter mit Gedeihstörungen, chronischem Durchfall und lebensbedrohlichen Infektionen mit opportunistischen Krankheitserregern wie Pneumocystis jirovecii und Cytomegalovirus äußert. SCID wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für die T-Zell-Entwicklung essentiell sind, darunter IL2RG (gemeinsame Gammakette, Ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Gentherapie verläuft SCID innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Vorwiegend Antikörperdefizite sind die häufigsten PIDs und machen etwa 50 % der Fälle aus. Dazu gehören die häufige variable Immundefizienz (CVID), die Zu den Phagozytendefekten gehört die chronische granulomatöse Erkrankung (CGD), die durch Mutationen in NADPH-Oxidase-Komponenten (CYBB, CYBA, NCF1, NCF2) verursacht wird, die den Atemstoß verhindern, der zum Abtöten phagozytierter Bakterien und Pilze erforderlich ist, was zu wiederkehrenden bakteriellen und Pilzinfektionen und zur Bildung von Granulomen führt. Komplementdefizite sind zwar seltener, prädisponieren jedoch für bestimmte Infektionen: Defizite an Komponenten des frühen klassischen Signalwegs (C1, C4, C2) werden mit Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes in Verbindung gebracht, während ein Mangel an Komponenten des Membranangriffskomplexes (C5–C9) für wiederkehrende Neisseria meningitidis-Infektionen prädisponiert.
Schwerer kombinierter Immundefekt
SCID stellt die schwerwiegendste Form der primären Immunschwäche dar, die durch das Fehlen oder eine schwere Funktionsstörung von T-Zellen mit unterschiedlichen Auswirkungen auf B- und NK-Zellen gekennzeichnet ist. Das klinische Erscheinungsbild tritt typischerweise innerhalb der ersten drei Lebensmonate mit anhaltendem Durchfall, Gedeihstörung, schwerer oraler Candidiasis und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie auf. Das Fehlen eines Thymusschattens im Röntgenbild des Brustkorbs lässt auf SCID schließen. Die häufigste Form ist X-chromosomales SCID aufgrund von IL2RG-Mutationen und macht etwa 50 % der Fälle aus. ADA-SCID, verursacht durch Adenosin-Desaminase-Mangel, ist mit der Anhäufung toxischer Purin-Metaboliten verbunden, die besonders schädlich für Lymphzellen sind. Artemis- (DCLRE1C) und Ligase-IV-Mutationen verursachen SCID mit Strahlenempfindlichkeit. Das Neugeborenen-Screening mithilfe von T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreisen (TRECs) als Biomarker der T-Zell-Produktion ermöglicht eine frühzeitige Diagnose, bevor infektiöse Komplikationen auftreten. Eine endgültige Behandlung erfordert die Wiederherstellung des Immunsystems durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, idealerweise von einem HLA-identischen Geschwister, aber auch eine haploidentische oder passende nicht verwandte Spendertransplantation kann erfolgreich sein, wenn sie frühzeitig durchgeführt wird. Die Gentherapie mit autologen Stammzellen, die mit einer funktionellen Kopie des defekten Gens korrigiert wurden, hat bei X-chromosomalem SCID und ADA-SCID hervorragende Ergebnisse erzielt.
Gemeinsame variable Immunschwäche
Der häufige variable Immundefekt (CVID) ist mit einer geschätzten Prävalenz von 1 zu 25.000 der häufigste klinisch signifikante primäre Immundefekt bei Erwachsenen. CVID ist durch niedrige Serum-Immunglobulinspiegel (IgG und IgA, mit variablem IgM), beeinträchtigte Antikörperreaktionen auf die Impfung und einen Beginn typischerweise nach dem 2. Lebensjahr mit einem Höhepunkt im Erwachsenenalter gekennzeichnet. Bei den Betroffenen kommt es immer wieder zu sinopulmonalen Infektionen mit eingekapselten Bakterien wie Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae. Über Infektionen hinaus ist CVID mit Autoimmunkomplikationen (Zytopenien, autoimmunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie), Lymphoproliferation (Splenomegalie, Lymphadenopathie, granulomatöse Erkrankung) und einem erhöhten Risiko für Lymphome und Magenkrebs verbunden. Die genetische Ursache wird nur in 10–30 % der Fälle identifiziert, wobei Mutationen in TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), ICOS und CD19 zu den bekannten Varianten zählen. Die wichtigste Behandlungsmethode ist eine intravenös oder subkutan verabreichte Immunglobulinersatztherapie, die die Infektionshäufigkeit verringert und die Lebensqualität verbessert. Antibiotikaprophylaxe und Behandlung von Autoimmunkomplikationen sind weitere Bestandteile der Pflege.
Phagozyten-Immundefekte
Chronische granulomatöse Erkrankung (CGD) ist der prototypische Phagozyten-Immundefekt, der etwa 1 von 200.000 Menschen betrifft. CGD wird durch Defekte im NADPH-Oxidase-Enzymkomplex verursacht, der Superoxid und andere reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, die für die Abtötung von Katalase-positiven Bakterien und Pilzen in Phagolysosomen unerlässlich sind. X-chromosomale CGD (CYBB-Mutation, die für gp91phox kodiert) macht etwa 65 % der Fälle aus und ist typischerweise schwerwiegender als autosomal-rezessive Formen (p47phox-, p67phox-, p22phox-Mangel). Patienten mit CGD entwickeln wiederkehrende Infektionen mit Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Nocardia-Arten und Aspergillus-Arten und entwickeln entzündliche Granulome im Magen-Darm- und Urogenitaltrakt, die obstruktive Symptome verursachen können. Die Behandlung umfasst prophylaktische Trimethoprim-Sulfamethoxazol- und Itraconazol-Therapie, Interferon-γ-Therapie und aggressive Behandlung akuter Infektionen. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen kann CGD heilen, und gentherapeutische Ansätze mit lentiviralen Vektoren werden derzeit untersucht. Der Leukozytenadhäsionsmangel (LAD) Typ I wird durch Mutationen in ITGB2 verursacht, das für CD18, die gemeinsame Kette des β₂-Integrins, kodiert. Dadurch wird die Leukozytenadhäsion am Endothel und die Migration zu Infektionsherden beeinträchtigt. Dies führt zu einer verzögerten Trennung der Nabelschnur, wiederkehrenden Infektionen ohne Eiterbildung und schwerer Parodontitis.
Sekundäre Immundefekte
Sekundäre Immundefekte sind weitaus häufiger als primäre Formen und entstehen durch äußere Faktoren, die die Immunfunktion beeinträchtigen. Eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) führt zu einem fortschreitenden Abbau der CD4+-T-Zellen und ist weltweit die häufigste schwere sekundäre Immunschwäche. Schätzungsweise 38 Millionen Menschen leben mit HIV. Ohne antiretrovirale Therapie schreitet die HIV-Infektion zum erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) fort, das durch opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Mycobacterium-avium-Komplex, Cytomegalovirus-Retinitis, Cryptococcus-neoformans-Meningitis und durch das humane Herpesvirus verursachtes Kaposi-Sarkom gekennzeichnet ist. 8. Mangelernährung, insbesondere Protein-Energie-Mangelernährung, Zinkmangel und Vitamin-A-Mangel, beeinträchtigt die T-Zell-Funktion, die Antikörperproduktion und die angeborenen Immunantworten und ist die Hauptursache für sekundäre Immunschwäche in ressourcenarmen Umgebungen. Iatrogene Immunsuppression durch Chemotherapie, Strahlentherapie, immunsuppressive Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen (Kortikosteroide, Calcineurin-Inhibitoren, Mycophenolatmofetil, TNF-Inhibitoren) und immunmodulatorische Biologika (Rituximab, Alemtuzumab) prädisponieren für Infektionen. Splenektomie oder funktionelle Asplenie erhöhen die Anfälligkeit für eingekapselte Bakterien, insbesondere Streptococcus pneumoniae und Neisseria meningitidis. Diabetes mellitus beeinträchtigt die Funktion der Neutrophilen und begünstigt Infektionen mit Staphylococcus aureus und Candida. Alterung (Immunoseneszenz) ist mit einer verringerten T-Zell-Produktion, einer eingeschränkten T-Zell-Rezeptor-Diversität, beeinträchtigten Impfreaktionen und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und der Reaktivierung latenter Viren, einschließlich des Varizella-Zoster-Virus, verbunden.
Diagnose und Behandlung von Immundefekten
Die Diagnose einer Immunschwäche beginnt mit einer klinischen Beurteilung der Infektionsgeschichte, einschließlich der Art, Häufigkeit, Schwere und der Erreger der Infektionen sowie des Erkrankungsalters und der Familienanamnese. Zu den Sentinel-Infektionen, die auf eine Immunschwäche hinweisen, gehören wiederkehrende Lungenentzündung, Sinusitis oder Mittelohrentzündung; schwere Infektionen mit opportunistischen Organismen; Gedeihstörung; und Infektionen mit ungewöhnlichen Krankheitserregern. Die erste Laboruntersuchung umfasst ein vollständiges Blutbild mit differenziellen, quantitativen Immunglobulinen (IgG, IgA, IgM), impfstoffspezifischen Antikörperreaktionen, Lymphozyten-Untergruppen mittels Durchflusszytometrie (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD56+) und Komplementtests. Zu den erweiterten Tests für vermutete PIDs gehören Lymphozytenproliferationstests, Neutrophilenfunktionstests (Dihydrorhodamin-Durchflusszytometrie für CGD) und Gentests durch gezielte Gen-Panels oder Sequenzierung des gesamten Exoms. Zu den Behandlungsprinzipien gehören antimikrobielle Prophylaxe bei anfälligen Infektionen, Immunglobulin-Ersatztherapie bei Antikörpermangel, schnelle und aggressive Behandlung von Durchbruchinfektionen und endgültige Behandlung durch hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Gentherapie bei schweren kombinierten Immundefekten und anderen geeigneten PIDs. Die Impfstrategien unterscheiden sich bei immundefizienten Patienten, wobei Lebendimpfstoffe bei schweren T-Zell-Defekten und Antikörperdefiziten kontraindiziert sind, während inaktivierte Impfstoffe und Subunit-Impfstoffe empfohlen werden, wenn die verbleibende Immunfunktion Schutzreaktionen ermöglicht.
