Die In-silico-Wirkstoffforschung verwendet Computerchemie zur Identifizierung und Optimierung von Wirkstoffkandidaten. Das virtuelle Screening bewertet rechnerisch große Substanzbibliotheken gegen eine Zielstruktur oder ein Pharmakophor, um Verbindungen für experimentelle Tests auszuwählen. Es reduziert die Kosten und die Zeit der Wirkstoffforschung, indem es die experimentellen Ressourcen auf die vielversprechendsten Kandidaten konzentriert.

Das strukturbasierte virtuelle Screening verwendet die dreidimensionale Struktur des Zielproteins. Molekulares Docking sagt die Bindungspose und -affinität jeder Verbindung in der Zielbindungstasche voraus. Docking-Algorithmen sampeln Ligandenkonformationen und -orientierungen, während Bewertungsfunktionen die freie Bindungsenergie schätzen. Häufige Docking-Programme sind AutoDock Vina, Glide, GOLD und Dock.

Der Docking-Erfolg hängt von der Qualität der Proteinstruktur, der ordnungsgemäßen Vorbereitung einschließlich der Zuweisung von Protonierungszuständen und der Platzierung von Wassermolekülen sowie der Genauigkeit der Bewertungsfunktion ab. Das Konsens-Scoring mit mehreren Bewertungsfunktionen verbessert die Trefferraten. Die Post-Docking-Analyse umfasst die visuelle Inspektion von Bindungsposen und die Interaktionsanalyse.

Das ligandenbasierte virtuelle Screening erfordert keine Zielstruktur. Pharmakophormodelle erfassen die wesentliche räumliche Anordnung der für die Aktivität erforderlichen funktionellen Gruppen. Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungsmodelle korrelieren molekulare Deskriptoren mit der biologischen Aktivität. Ähnlichkeitssuchen mit molekularen Fingerabdrücken identifizieren Verbindungen, die mit bekannten aktiven Molekülen verwandt sind.

Methoden des maschinellen Lernens haben die computergestützte Wirkstoffforschung transformiert. Random Forests, Support Vector Machines und tiefe neuronale Netze sagen Aktivität, Toxizität und ADME-Eigenschaften voraus. Graph-Neuronale-Netze, die auf Molekülgraphen operieren, erfassen strukturelle Informationen für die Eigenschaftsvorhersage. Generative Modelle einschließlich variierender Autoencoder und generativer adverser Netzwerke entwerfen neuartige chemische Strukturen mit gewünschten Eigenschaften.

Die Hit-to-Lead-Optimierung verwendet Free-Energy-Perturbation und thermodynamische Integration zur Steuerung struktureller Modifikationen. Diese Methoden berechnen relative Bindungsaffinitäten zwischen verwandten Verbindungen mit einer Genauigkeit nahe dem experimentellen Fehler. Alchemistische Freie-Energie-Methoden werden zunehmend in der Leitstrukturoptimierung eingesetzt.

Anwendungen haben zugelassene Arzneimittel hervorgebracht, darunter die mit strukturbasierten Methoden entwickelten HIV-Protease-Inhibitoren. Das virtuelle Screening identifizierte neuartige Leitstrukturen für Kinasen, GPCRs und Enzyme. Die In-silico-ADME-Vorhersage reduziert Spätphasenausfälle.