Influenzaviren gehören zu den bedeutendsten Atemwegserregern des Menschen und verursachen jährlich Epidemien, die weltweit zu 3–5 Millionen schweren Erkrankungen und bis zu 650.000 Todesfällen führen. Ihre Fähigkeit, eine bereits bestehende Immunität durch kontinuierliche Antigenentwicklung zu umgehen und durch genetische Neuordnung pandemische Stämme zu erzeugen, macht sie zu einer dauerhaften Herausforderung für die öffentliche Gesundheit.
Struktur und Klassifizierung von Virionen
Influenzaviren gehören zur Familie der Orthomyxoviridae und werden in vier Typen eingeteilt: Influenza A, B, C und D. Influenza A und B verursachen die meisten Krankheiten beim Menschen und sind für saisonale Epidemien verantwortlich, während Influenza C leichte Krankheiten verursacht und Influenza D hauptsächlich Rinder infiziert. Das Influenza-A-Virion ist von einem segmentierten Negativ-RNA-Genom umgeben, das aus acht Segmenten besteht, die mindestens 11 Proteine kodieren. Die Hülle weist zwei Hauptglykoproteine auf: Hämagglutinin (HA), ein trimeres Spike-Protein, das die Virusanheftung an Sialinsäurerezeptoren und die Membranfusion vermittelt, und Neuraminidase (NA), ein tetrameres Enzym, das Sialinsäure spaltet, um Nachkommen-Virionen aus infizierten Zellen freizusetzen. Das Matrixprotein M1 kleidet die innere Hülle aus und der Ionenkanal M2 ist in die Hülle eingebettet. Influenza A wird basierend auf den antigenen Eigenschaften von HA (H1–H18) und NA (N1–N11) weiter in Subtypen eingeteilt. Das Nukleoprotein (NP) verkapselt die RNA-Segmente und die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase ist ein Heterotrimer aus PA-, PB1- und PB2-Untereinheiten.
Replikationszyklus
Der Eintritt des Influenzavirus beginnt mit der Bindung von HA an Sialinsäurerezeptoren auf den Epithelzellen des Wirts, gefolgt von einer rezeptorvermittelten Endozytose. Der saure pH-Wert des Endosoms löst eine Konformationsänderung in HA aus, die das Fusionspeptid freilegt und die Fusion der viralen und endosomalen Membranen vermittelt. Der M2-Ionenkanal säuert das Innere des Virions an und setzt die Ribonukleoproteinkomplexe in das Zytoplasma frei. Diese Komplexe werden in den Zellkern importiert, wo die virale Polymerase die Transkription und Replikation durchführt. Bei der primären Transkription werden verkappte und polyadenylierte mRNAs erzeugt, indem Cap-Snatching aus Prä-mRNAs des Wirts erfolgt, vermittelt durch die PB2-Cap-Bindung und PA-Endonuklease-Aktivitäten. Die Replikation erfolgt über ein komplementäres RNA-Zwischenprodukt und erzeugt Nachkommen-RNA-Segmente voller Länge. Neu synthetisierte virale RNPs werden durch M1- und NS2/NEP-Proteine aus dem Zellkern exportiert und sammeln sich an der Plasmamembran, wo HA, NA und M2 eingebettet sind. Virionen sprießen aus der apikalen Oberfläche, wobei NA Sialinsäure spaltet, um die Aggregation von Virionen zu verhindern und die Freisetzung zu fördern.
Antigendrift und -verschiebung
Die kontinuierliche Entwicklung von Influenzaviren wird durch zwei Mechanismen vorangetrieben. Die Antigendrift besteht aus akkumulierten Punktmutationen in den HA- und NA-Genen, die durch die fehleranfällige virale RNA-Polymerase eingeführt werden, der es an Korrekturleseaktivität mangelt (Fehlerrate etwa 10⁻³–10⁻⁴ pro Nukleotid und Replikation). Durch die Drift können Viren den neutralisierenden Antikörpern entgehen, die durch eine vorherige Infektion oder Impfung hervorgerufen wurden, was eine jährliche Neuformulierung des saisonalen Grippeimpfstoffs erforderlich macht. Der Antigenshift, der nur bei Influenza A auftritt, beinhaltet eine Neuordnung von Genomsegmenten, wenn zwei verschiedene Influenza A-Stämme dieselbe Zelle infizieren. Durch die Neusortierung können neuartige HA- und NA-Kombinationen entstehen, gegen die die menschliche Bevölkerung kaum Immunität besitzt und möglicherweise Pandemien auslöst. Die Spanische Grippe H1N1 von 1918, die Asiatische Grippe H2N2 von 1957, die Hongkong-Grippe H3N2 von 1968 und die H1N1-Schweinegrippepandemie von 2009 waren alle auf Antigenverschiebungsereignisse zurückzuführen.
Influenza-Pathogenese
Das Influenzavirus infiziert die Epithelzellen der Atemwege und führt zu einer Funktionsstörung der Zilien, zum Absterben der Epithelzellen und zu einer Störung der Atemwegsbarriere. Die Virusreplikation erreicht ihren Höhepunkt 24–48 Stunden nach der Infektion, und Symptome wie Fieber, Husten, Halsschmerzen, Myalgie und Kopfschmerzen resultieren sowohl aus direkten zytopathischen Effekten als auch aus der Entzündungsreaktion des Wirts mit erhöhten Spiegeln entzündungsfördernder Zytokine wie IL-6, TNF-α und IFN-γ. Eine schwere Influenza kann zu primärer viraler Pneumonie, sekundärer bakterieller Pneumonie (am häufigsten Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus), akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und Multiorganversagen führen. Zu den Risikofaktoren für schwere Erkrankungen zählen extremes Alter, Schwangerschaft, chronische Atemwegs- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Immunsuppression und Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und Diabetes.
Immunantwort des Wirts
Die angeborene Immunantwort auf Influenza wird durch Mustererkennungsrezeptoren wie TLR3, TLR7, RIG-I und NLRP3 initiiert, die virale RNA erkennen und die Produktion von Interferonen vom Typ I und III sowie proinflammatorischen Zytokinen auslösen. Interferon-induzierte antivirale Effektoren, einschließlich Mx-Proteine, IFITM-Proteine und OAS/RNase L, beschränken die Virusreplikation. Die adaptive Immunantwort umfasst neutralisierende Antikörper, die hauptsächlich gegen HA gerichtet sind und die Rezeptorbindung und -fusion blockieren, sowie NA-Antikörper, die die Virusausbreitung begrenzen. Zytotoxische CD8+-T-Zellen erkennen konservierte interne Proteine wie NP, M1 und PB1 und sorgen so für kreuzreaktive Immunität über verschiedene Influenza-Subtypen hinweg. Die Antigendomäne von HA, insbesondere der Kugelkopf, steht unter starkem Antikörperselektionsdruck, während die Stieldomäne stärker konserviert ist und als Ziel für universelle Grippeimpfstoffe untersucht wurde.
Antivirale Medikamente und Resistenzen
Zur Behandlung der Grippe sind zwei Klassen antiviraler Medikamente zugelassen. Adamantane (Amantadin und Rimantadin) blockieren den M2-Ionenkanal und sind nur gegen Influenza A wirksam, aber weit verbreitete Resistenzen haben sie klinisch unwirksam gemacht. Neuraminidasehemmer (Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir) wirken sowohl gegen Influenza A als auch gegen Influenza B und gelten derzeit als Standardtherapie. Eine Oseltamivir-Resistenz kann durch Mutationen im aktiven Zentrum von NA entstehen, insbesondere durch die H275Y-Substitution in der N1-Neuraminidase, die vor der Pandemie 2009 bei saisonalem H1N1 weit verbreitet war. Baloxavir Marboxil, ein cap-abhängiger Endonukleasehemmer, der auf die PA-Untereinheit abzielt, ist ein neueres antivirales Mittel mit einem anderen Resistenzprofil und einer oralen Einzeldosisverabreichung.
