Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist eine große genomische Region, die Proteine kodiert, die für die adaptive Immunerkennung unerlässlich sind. MHC-Moleküle präsentieren Peptidfragmente, die von intrazellulären und extrazellulären Proteinen stammen, auf der Zelloberfläche zur Überwachung durch T-Lymphozyten und ermöglichen es dem Immunsystem, infizierte, bösartige oder fremde Zellen zu erkennen. Der extreme Polymorphismus von MHC-Genen innerhalb von Populationen gewährleistet eine breite Antigenabdeckung, stellt aber auch Herausforderungen für die Transplantation dar.
Genomische Organisation des MHC
Der MHC, beim Menschen als humanes Leukozyten-Antigen-System (HLA) bezeichnet, erstreckt sich über etwa 4 Megabasen auf dem kurzen Arm von Chromosom 6. Der klassische MHC ist in drei Regionen unterteilt. Die MHC-Klasse-I-Region enthält die HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Gene, die die hochpolymorphen α-Ketten von Klasse-I-Molekülen kodieren. Die MHC-Klasse-II-Region enthält HLA-DR (mit mehreren DRA- und DRB-Genen), HLA-DQ (DQA1 und DQB1) und HLA-DP (DPA1 und DPB1), die für die α- und β-Ketten von Klasse-II-Molekülen kodieren. Die MHC-Klasse-III-Region liegt zwischen Klasse I und II und kodiert verschiedene Proteine mit Immunfunktionen, darunter Komplementkomponenten (C2, C4, Faktor B), Zytokine (TNF-α, Lymphotoxin), Hitzeschockproteine und an der Antigenverarbeitung beteiligte Proteine wie TAP1, TAP2, Tapasin und Proteasom-Untereinheiten (LMP2, LMP7). Der MHC ist die gendichteste und polymorphste Region des menschlichen Genoms mit über 30.000 bekannten HLA-Allelen, von denen die meisten in den Peptidbindungsfurchen von Klasse-I- und Klasse-II-Molekülen konzentriert sind.
MHC-Klasse-I-Antigen-Präsentationsweg
MHC-Klasse-I-Moleküle werden auf allen kernhaltigen Zellen exprimiert und präsentieren endogene Antigene, die von in der Zelle synthetisierten Proteinen stammen. Zytosolische Proteine werden durch das Proteasom abgebaut, wobei das Immunoproteasom (das LMP2-, LMP7- und MECL-1-Untereinheiten enthält) Peptide aus 8–10 Aminosäuren erzeugt, die für die MHC-Klasse-I-Bindung optimiert sind. Peptide werden durch TAP (Transporter im Zusammenhang mit der Antigenverarbeitung), einem Heterodimer von TAP1 und TAP2, auf ATP-abhängige Weise in das endoplasmatische Retikulum transportiert. Innerhalb des ER erleichtert der Peptid-Beladungskomplex, bestehend aus Tapasin, Calreticulin, ERp57 und Calnexin, die Peptidbeladung auf neu synthetisierte MHC-Klasse-I-α-Ketten, die sich mit β₂-Mikroglobulin zusammengesetzt haben. Die Peptidbindung stabilisiert das Klasse-I-Molekül, das dann durch den Golgi-Kanal zur Zelloberfläche gelangt. Oberflächen-MHC-Klasse-I-Peptidkomplexe werden von CD8+-T-Zellen untersucht, die fremde oder veränderte Peptide erkennen und zytotoxische Reaktionen auslösen.
MHC-Klasse-II-Antigen-Präsentationsweg
MHC-Klasse-II-Moleküle werden hauptsächlich auf professionellen Antigen-präsentierenden Zellen, einschließlich dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen, exprimiert und präsentieren exogene Antigene, die aus der extrazellulären Umgebung internalisiert werden. Antigene werden durch Phagozytose, rezeptorvermittelte Endozytose oder Makropinozytose aufgenommen und in endosomalen und lysosomalen Kompartimenten durch saure Proteasen, einschließlich Cathepsine, verarbeitet. α- und β-Ketten der MHC-Klasse II verbinden sich im ER mit der invarianten Kette (Ii, CD74), die die Peptidbindungsfurche besetzt und Klasse-II-Moleküle zu endosomalen Kompartimenten leitet. Im Endosom wird die invariante Kette zunehmend abgebaut, wobei ein kleines Fragment namens CLIP (class II-associated invariante chainpeptide) in der Bindungsfurche zurückbleibt. HLA-DM, ein nicht-klassisches MHC-Molekül, katalysiert den Austausch von CLIP gegen antigene Peptide, und HLA-DO moduliert die HLA-DM-Aktivität in B-Zellen. Mit Peptiden beladene Klasse-II-Moleküle werden zur Zelloberfläche transportiert, wo sie CD4+-T-Zellen präsentiert werden.
MHC-Polymorphismus und Peptidbindung
Der außergewöhnliche Polymorphismus der MHC-Gene, insbesondere in der Peptidbindungsfurche, bestimmt das Repertoire an Peptiden, die jedes MHC-Molekül präsentieren kann. Die Bindungsfurchen der MHC-Klasse I sind an beiden Enden geschlossen und nehmen Peptide aus 8–10 Aminosäuren auf, die an ihren Enden durch Wechselwirkungen mit konservierten Taschen in der Furche verankert sind. Die Bindungsfurchen der MHC-Klasse II sind an beiden Enden offen, sodass längere Peptide mit 13–25 Aminosäuren binden können, wobei das Peptidrückgrat verlängert und der zentrale Kern aus 9 Aminosäuren in der Furche verankert ist. Jedes MHC-Allel verfügt über ein eigenes Peptidbindungsmotiv, das durch bevorzugte Ankerreste an bestimmten Positionen gekennzeichnet ist. HLA-B*27 bevorzugt beispielsweise Peptide mit Arginin an Position 2 und basischen oder aliphatischen Resten am C-Terminus. Der hohe Grad an Polymorphismus stellt sicher, dass die Art auf Populationsebene ein breites Spektrum an von Krankheitserregern abgeleiteten Peptiden präsentieren kann, auf individueller Ebene jedoch jede Person nur eine Teilmenge präsentieren kann. Diese Variation beeinflusst die Anfälligkeit für Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
MHC und Transplantation
MHC-Moleküle sind die wichtigsten Histokompatibilitätsbarrieren, die bei einer Transplantation erkannt werden. Der Grad der HLA-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger ist ein entscheidender Faktor für das Überleben des Transplantats bei der Transplantation solider Organe und hämatopoetischer Stammzellen. Der HLA-A-, HLA-B- und HLA-DR-Abgleich ist am stärksten mit den Ergebnissen verbunden, und der HLA-Abgleich auf Allelebene mithilfe hochauflösender Typisierung verbessert das Transplantatüberleben im Vergleich zum serologischen Abgleich. Eine hyperakute Abstoßung, die durch bereits vorhandene Antikörper gegen Spender-HLA vermittelt wird, erfolgt innerhalb von Minuten und wird durch Kreuzvergleich verhindert. Eine akute Abstoßung, die hauptsächlich dadurch verursacht wird, dass Empfänger-T-Zellen Spender-MHC-Moleküle über direkte und indirekte Alloerkennungswege erkennen, kann Tage bis Monate nach der Transplantation auftreten. An der chronischen Abstoßung sind sowohl T-Zellen- als auch Antikörper-vermittelte Mechanismen beteiligt, wobei spenderspezifische Antikörper (DSA) gegen Spender-HLA eine wichtige Rolle beim langfristigen Transplantatverlust spielen.
MHC und Krankheitsverband
Bestimmte HLA-Allele sind stark mit der Anfälligkeit oder Resistenz gegen eine Vielzahl von Krankheiten verbunden, insbesondere gegen Autoimmun- und Entzündungserkrankungen. Der bekannteste Zusammenhang ist HLA-B27 mit Spondylitis ankylosans, wobei über 90 % der Patienten dieses Allel tragen, verglichen mit etwa 8 % der gesunden Kontrollpersonen. HLA-DRB104:01 und verwandte Allele werden mit rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht, insbesondere bei Personen, die das gemeinsame Epitop tragen, eine konservierte Aminosäuresequenz in der Peptidbindungsfurche. HLA-DQ2 und HLA-DQ8 werden mit Zöliakie in Verbindung gebracht, wobei diese Moleküle den T-Zellen bevorzugt desamidierte Glutenpeptide präsentieren. HLA-DRB1*15:01 ist der stärkste genetische Risikofaktor für Multiple Sklerose. Zu den Mechanismen, die diesen Assoziationen zugrunde liegen, gehören die Präsentation von Selbstpeptiden oder modifizierten Selbstpeptiden, die autoreaktive T-Zell-Reaktionen auslösen, molekulare Mimikry zwischen mikrobiellen und Selbstantigenen und der Einfluss von MHC-Molekülen auf die Auswahl des T-Zell-Repertoires während der Thymusentwicklung.
Nichtklassische MHC-Moleküle
Zusätzlich zu den klassischen MHC-Molekülen kodiert das Genom nicht-klassische MHC-Klasse-I-Moleküle mit spezialisierteren und eingeschränkteren Funktionen. HLA-E präsentiert Leader-Peptide, die von klassischen MHC-Klasse-I-Molekülen abgeleitet sind, und wird von den NK-Zellrezeptoren CD94/NKG2A und CD94/NKG2C erkannt und liefert ein hemmendes oder aktivierendes Signal, das es NK-Zellen ermöglicht, die MHC-Klasse-I-Expressionsniveaus zu überwachen. HLA-G wird hauptsächlich an der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus exprimiert und unterdrückt Immunreaktionen, um den Fötus vor mütterlichen Immunangriffen zu schützen. HLA-F und HLA-H haben weniger definierte Funktionen, wobei HLA-F an der Immunregulation beteiligt ist und HLA-H ein Pseudogen ist. Moleküle der CD1-Familie präsentieren Lipid- und Glykolipid-Antigene für spezialisierte T-Zell-Untergruppen, einschließlich invarianter natürlicher Killer-T-Zellen (iNKT), und überbrücken so die angeborene und adaptive Immunität.
