Mitochondrien werden oft als Kraftwerke der Zelle beschrieben, ihre Funktionen gehen jedoch weit über die ATP-Produktion hinaus. Diese dynamischen Organellen sind von zentraler Bedeutung für den Stoffwechsel, die Kalziumsignalisierung, das Gleichgewicht der reaktiven Sauerstoffspezies und den programmierten Zelltod.

Mitochondriale Struktur

Mitochondrien besitzen zwei spezialisierte Membranen, die unterschiedliche Kompartimente bilden. Die äußere Mitochondrienmembran (OMM) ist über Porinkanäle (VDAC) für kleine Moleküle durchlässig und enthält Proteine, die die Fusion, Spaltung und Apoptose der Mitochondrien regulieren. Der Intermembranraum enthält Proteine wie Cytochrom C und Procaspasen, die während der Apoptose freigesetzt werden. Die innere Mitochondrienmembran (IMM) ist stark in Kristalle gefaltet, die die Oberfläche dramatisch vergrößern, und ist für Ionen und Metaboliten ohne spezifische Transporter undurchlässig. Das IMM beherbergt die Elektronentransportkettenkomplexe, die ATP-Synthase und Metabolitenträger wie die Adeninnukleotid-Translokase (ANT), die ADP und ATP über die Membran austauscht. Die mitochondriale Matrix enthält die Enzyme des Zitronensäurezyklus, mitochondriale DNA (mtDNA), Ribosomen und Enzyme für die Fettsäureoxidation und den Aminosäurestoffwechsel.

Die Elektronentransportkette

Die Elektronentransportkette (ETC) besteht aus vier Proteinkomplexen, die in der inneren Mitochondrienmembran eingebettet sind. Komplex I (NADH:Ubiquinon-Oxidoreduktase) nimmt Elektronen von NADH auf und überträgt sie auf Coenzym Q (Ubiquinon), wodurch vier Protonen durch das IMM gepumpt werden. Komplex II (Succinatdehydrogenase) nimmt Elektronen von FADH₂ auf, die durch den Zitronensäurezyklus erzeugt werden, und überträgt sie ohne Protonenpumpen auf Coenzym Q. Komplex III (Cytochrom-BC1-Komplex) überträgt Elektronen vom reduzierten Coenzym Q auf Cytochrom C und pumpt dabei vier Protonen. Komplex IV (Cytochrom-C-Oxidase) überträgt Elektronen von Cytochrom C auf molekularen Sauerstoff, den endgültigen Elektronenakzeptor, reduziert ihn zu Wasser und pumpt zwei Protonen. Der von den Komplexen I, III und IV erzeugte Protonengradient erzeugt sowohl einen pH-Gradienten als auch ein Membranpotential, das die ATP-Synthese antreibt.

Chemiosmotische Kopplung und ATP-Synthese

ATP-Synthase (Komplex V) ist eine molekulare Turbine, die aus einer membrangebundenen F₀-Domäne und einer katalytischen F₁-Domäne besteht. Protonen fließen durch die F₀-Domäne zurück in die Matrix und bewirken eine Rotation des zentralen Stiels, die Konformationsänderungen in der F₁-Domäne vorantreibt und es ADP und anorganischem Phosphat ermöglicht, sich zu binden und ATP zu bilden. Unter normalen Bedingungen werden etwa 2,5 ATP-Moleküle pro NADH und 1,5 ATP pro FADH₂ erzeugt. Die von Peter Mitchell vorgeschlagene chemiosmotische Theorie erklärt, wie die Protonenantriebskraft den Elektronentransport mit der ATP-Synthese koppelt. Entkoppelnde Proteine (UCP1 im braunen Fettgewebe) zerstreuen den Protonengradienten und erzeugen Wärme anstelle von ATP in einem Prozess, der als nicht-zitternde Thermogenese bezeichnet wird.

Mitochondriale DNA und Genetik

Mitochondriale DNA ist beim Menschen ein zirkuläres doppelsträngiges Molekül von etwa 16,6 kb, das 13 Proteine des ETC, 22 tRNAs und 2 rRNAs kodiert. Die verbleibenden mitochondrialen Proteine (ungefähr 1.500) sind nuklear kodiert, werden im Zytosol synthetisiert und über die TOM/TIM-Translokasekomplexe importiert. mtDNA wird mütterlicherseits vererbt, weist keine Introns auf und hat aufgrund der oxidativen Umgebung und der begrenzten Reparaturkapazität eine höhere Mutationsrate als Kern-DNA. Unter Heteroplasmie versteht man die Koexistenz von Wildtyp- und mutierter mtDNA in einer Zelle. Symptome einer mitochondrialen Erkrankung treten erst dann auf, wenn der Anteil der mutierten mtDNA einen kritischen Schwellenwert überschreitet.

Mitochondriale Dynamik

Mitochondrien durchlaufen ständig Fusion und Spaltung, die zusammenfassend als mitochondriale Dynamik bezeichnet werden und die Morphologie, Verteilung und Qualitätskontrolle der Organellen regulieren. Die Fusion wird durch die Mitofusine 1 und 2 (MFN1, MFN2) auf dem OMM und das Optikusatrophieprotein 1 (OPA1) auf dem IMM vermittelt, was eine Vermischung von mtDNA- und Proteininhalten zwischen Mitochondrien ermöglicht. Die Spaltung wird durch Dynamin-verwandtes Protein 1 (DRP1) vermittelt, das von Rezeptoren wie MFF und Fis1 zum OMM rekrutiert wird und die Membran durch GTP-Hydrolyse verengt. Unausgeglichene Dynamiken sind mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden: übermäßige Spaltung bei der Parkinson-Krankheit und fehlerhafte Fusion bei der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2A und dominanter Optikusatrophie.

Mitochondrien in der Kalziumhomöostase und Signalübertragung

Mitochondrien nehmen Ca²⁺ aus dem Zytosol über den mitochondrialen Calcium-Uniporter (MCU) auf, angetrieben durch das negative Membranpotential der inneren Membran. Diese Aufnahme puffert zytosolische Ca²⁺-Signale, formt die IP₃-Rezeptor-vermittelte Ca²⁺-Freisetzung aus dem ER und stellt Ca²⁺ bereit, um die Aktivität von drei wichtigen mitochondrialen Dehydrogenasen (Pyruvatdehydrogenase, Isocitratdehydrogenase, α-Ketoglutaratdehydrogenase) zu stimulieren, wodurch die Ca²⁺-Signalübertragung mit einer erhöhten ATP-Produktion verknüpft wird. Eine übermäßige mitochondriale Ca²⁺-Überladung kann eine Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (mPTP) auslösen, was zum Verlust des Membranpotentials, Schwellung und Zelltod führt.

Reaktive Sauerstoffspezies und antioxidative Abwehr

Während des Elektronentransports entweichen etwa 0,1–1 % der Elektronen aus den Komplexen I und III und erzeugen Superoxid (O₂⁻), die primäre mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Superoxid wird durch Mangansuperoxiddismutase (MnSOD/SOD2) in der Matrix in Wasserstoffperoxid (H₂O₂) umgewandelt, und H₂O₂ wird durch Glutathionperoxidase und Peroxiredoxin weiter zu Wasser entgiftet. Moderate ROS-Werte dienen als Signalmoleküle und aktivieren Signalwege, die an der Zellproliferation, der Anpassung an Stress (Mitohormese) und Immunreaktionen beteiligt sind. Übermäßige ROS verursachen jedoch oxidative Schäden an mtDNA, Proteinen und Lipiden und tragen so zu Alterung, neurodegenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs bei.