Mutationen sind vererbbare Veränderungen in der Nukleotidsequenz der DNA, die als ultimative Quelle aller genetischen Variationen dienen. Während einige Mutationen neutral oder vorteilhaft sind und zur evolutionären Anpassung beitragen, stören andere die Genfunktion und verursachen genetische Störungen oder Krebs.

Arten von Punktmutationen

Punktmutationen sind Veränderungen in einem einzelnen Nukleotid. Ein Übergang ersetzt ein Purin durch ein Purin (A↔G) oder ein Pyrimidin durch ein Pyrimidin (C↔T), während eine Transversion ein Purin durch ein Pyrimidin ersetzt oder umgekehrt. Übergänge kommen aufgrund der spontanen Desaminierung von 5-Methylcytosin zu Thymin häufiger vor als Transversionen. Stille (synonyme) Mutationen verändern ein Codon in ein anderes, das dieselbe Aminosäure kodiert, ohne Auswirkungen auf die Proteinsequenz. Missense-Mutationen (nicht synonym) verändern ein Codon, um eine andere Aminosäure zu kodieren, die konservativ (ähnliche chemische Eigenschaften) oder nicht konservativ (unterschiedliche Eigenschaften) sein kann. Nonsense-Mutationen erzeugen ein vorzeitiges Stoppcodon, was zu verkürzten Proteinen führt, die oft nicht funktionsfähig sind und dem Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall ausgesetzt sind.

Einfügungen und Löschungen

Insertionen und Deletionen (Indels) eines oder mehrerer Nukleotide können je nach Größe und Position unterschiedliche Auswirkungen haben. Frameshift-Mutationen treten auf, wenn die Indel-Länge kein Vielfaches von drei ist. Dadurch wird der Leserahmen verschoben und alle nachgeschalteten Codons verändert, wodurch typischerweise ein völlig funktionsloses Protein entsteht. In-Frame-Indels, bei denen die Anzahl der eingefügten oder gelöschten Nukleotide ein Vielfaches von drei ist, fügen ganze Codons hinzu oder entfernen sie, ohne den Leserahmen zu verändern. Trinukleotid-Wiederholungsexpansionen, wie CAG-Wiederholungen bei der Huntington-Krankheit und CTG-Wiederholungen bei myotoner Dystrophie, beinhalten die instabile Expansion repetitiver Sequenzen über eine pathogene Schwelle hinaus, wobei längere Wiederholungen zu einem früheren Ausbruch und einer schwereren Erkrankung führen (Antizipation).

Ursachen der Mutation

Spontane Mutationen entstehen durch endogene Prozesse ohne Einwirkung äußerer Einflüsse. Depurinierung, der Verlust einer Purinbase, kommt pro Zelle und Tag tausende Male vor und erzeugt eine Apurinstelle, die während der Replikation zu einer Fehleingliederung führen kann. Durch die Desaminierung wird Cytosin in Uracil umgewandelt, das normalerweise repariert wird, aber zu C→T-Übergängen führen kann, wenn es nicht korrigiert wird. Durch oxidative Schäden durch reaktive Sauerstoffspezies entsteht 8-Oxoguanin, das sich mit Adenin anstelle von Cytosin paart und G→T-Transversionen verursacht. Replikationsfehler, einschließlich fehlerhafter DNA-Polymerase-Inkorporation und Strangverrutschen bei repetitiven Sequenzen, sind eine weitere Hauptursache. Induzierte Mutationen werden durch Umweltmutagene verursacht: chemische Mutagene wie Alkylierungsmittel (Ethylmethansulfonat) und Interkalationsmittel (Ethidiumbromid), physikalische Mutagene wie ionisierende Strahlung, die Doppelstrangbrüche verursacht, und UV-Licht, das Thymin-Dimere erzeugt, sowie biologische Mutagene wie transponierbare Elemente und bestimmte Viren.

DNA-Reparaturmechanismen

Zellen verfügen über mehrere DNA-Reparaturwege, um Schäden zu korrigieren, bevor sie als Mutation behoben werden. Bei der Basenexzisionsreparatur (BER) werden einzelne beschädigte Basen durch die Wirkung von DNA-Glykosylasen entfernt, gefolgt von der AP-Endonuklease-Spaltung, dem Lückenfüllen durch DNA-Polymerase und der Ligation. Die Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) entfernt sperrige DNA-Läsionen wie Pyrimidin-Dimere, indem der beschädigte Strang auf beiden Seiten durchtrennt und ein Oligonukleotid mit 24–32 Basen herausgeschnitten wird. Mismatch Repair (MMR) korrigiert Replikationsfehler, bei denen das falsche Nukleotid eingebaut wurde. Dabei werden MutS- und MutL-Homologe verwendet, um die Fehlpaarung zu erkennen und den neu synthetisierten Strang direkt auszuschneiden. Die Reparatur von Doppelstrangbrüchen erfolgt durch zwei Hauptmechanismen: Die homologe Rekombination (HR) nutzt das Schwesterchromatid als Vorlage für eine fehlerfreie Reparatur während der S- und G₂-Phasen, während die nicht homologe Endverknüpfung (NHEJ) gebrochene Enden direkt verbindet und fehleranfällig ist und häufig kleine Indels einführt.

Folgen von Mutationen

In Keimbahnzellen können Mutationen an die Nachkommen weitergegeben werden und vererbte genetische Störungen wie Mukoviszidose (Frameshift), Sichelzellenanämie (Missense E6V im β-Globin) und Duchenne-Muskeldystrophie (Deletionen im Dystrophin) verursachen. In somatischen Zellen häufen sich Mutationen im Laufe des Lebens und können zu Krebs führen, wenn sie Onkogene, Tumorsuppressorgene und DNA-Reparaturgene beeinflussen. Neutrale Mutationen haben keinen erkennbaren Einfluss auf die Fitness und häufen sich mit relativ konstanter Geschwindigkeit an. Sie bilden die Grundlage für molekulare Uhren, die in Evolutionsstudien verwendet werden. Vorteilhafte Mutationen wie die CCR5-Δ32-Deletion, die Resistenz gegen eine HIV-Infektion verleiht, sind selten, können aber durch natürliche Selektion häufiger auftreten.

Genetische Variation in Populationen

Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) sind die häufigste Art genetischer Variation und kommen etwa alle 300 Basenpaare im menschlichen Genom vor, wobei in allen Populationen viele Millionen SNPs identifiziert wurden. Variationen der Kopienzahl (Copy Number Variations, CNVs) umfassen Deletionen oder Duplikationen von DNA-Segmenten, die größer als 1 kb sind, und machen einen erheblichen Teil der interindividuellen genetischen Variation aus. Strukturvarianten, einschließlich Inversionen und Translokationen, ordnen größere Chromosomensegmente neu an. Die Allelhäufigkeit genetischer Varianten unterscheidet sich zwischen Populationen aufgrund von Gründereffekten, genetischer Drift und Selektionsdruck, was bei genomweiten Assoziationsstudien und der Pharmakogenomik unbedingt zu berücksichtigen ist.

Mutationen in der Evolution

Mutationen liefern den Rohstoff für die natürliche Selektion. Die Mutationsrate variiert im gesamten Genom, wobei die Rate in repetitiven Regionen und CpG-Inseln höher ist, und variiert zwischen den Organismen (RNA-Viren weisen Mutationsraten auf, die um Größenordnungen höher sind als die von Eukaryoten). Adaptive Evolution findet statt, wenn die Häufigkeit vorteilhafter Mutationen zunimmt, während durch reinigende Selektion schädliche Mutationen entfernt werden. Genduplikation, gefolgt von Mutation und Divergenz, ist eine Hauptquelle für neue Gene und Funktionen, beispielhaft dargestellt durch die Globin-Genfamilie und olfaktorische Rezeptorgene.