Naturstoffe waren die produktivste Quelle für Arzneimittel in der Humanmedizin. Über die Hälfte der zugelassenen Arzneimittel sind von Naturstoffen abgeleitet oder von ihnen inspiriert. Die chemische Diversität von Naturstoffen übertrifft synthetische Substanzbibliotheken mit komplexen Grundgerüsten, multiplen Stereozentren und umfangreicher Funktionalisierung, die Regionen des chemischen Raums besetzen, die der synthetischen Chemie nicht zugänglich sind.
Zu den wichtigsten Quellen gehören Mikroorganismen, Pflanzen und Meeresorganismen. Actinobakterien, insbesondere Streptomyces-Arten, haben die meisten mikrobiellen Naturstoff-Arzneimittel hervorgebracht, darunter Antibiotika, Antimykotika, Immunsuppressiva und Krebsmittel. Das goldene Zeitalter der Antibiotikaentdeckung aus Bodenmikroorganismen brachte Streptomycin, Tetracyclin, Chloramphenicol und Erythromycin hervor.
Pflanzliche Naturstoffe umfassen das Krebsmittel Paclitaxel aus Taxus brevifolia, das Antimalariamittel Artemisinin aus Artemisia annua, das Analgetikum Morphin aus Papaver somniferum und das Herz-Kreislauf-Medikament Digoxin aus Digitalis purpurea. Traditionelle Medizinsysteme liefern ethnobotanische Hinweise für Wirkstoffforschungsprogramme.
Meerische Naturstoffe haben sich als reichhaltige Quelle neuartiger chemischer Strukturen erwiesen. Schwämme, Seescheiden, Mollusken und marine Mikroorganismen produzieren Verbindungen mit krebshemmender und entzündungshemmender Wirkung. Zugelassene Arzneimittel marinen Ursprungs umfassen Trabectedin aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata und Eribulin aus dem Schwamm Halichondria okadai.
Der Wirkstoffforschungsprozess beginnt mit der Sammlung von biologischem Material, Extraktion, bioassaygeführter Fraktionierung und Strukturaufklärung. Die Dereplikation mittels LC-MS und NMR-Datenbanken identifiziert bekannte Verbindungen frühzeitig, um redundante Charakterisierung zu vermeiden. Das Hochdurchsatz-Screening von Naturextrakten gegen krankheitsrelevante Targets identifiziert aktive Fraktionen zur Reinigung.
Fortschritte in der Genomik haben die Naturstoffforschung wiederbelebt. Die Genomsequenzierung enthüllt biosynthetische Gencluster, die Polyketidsynthasen, nicht-ribosomale Peptidsynthetasen und Terpencyclasen codieren. Heterologe Expression und Genom-Mining aktivieren stille Gencluster zur Produktion neuer Verbindungen. Die synthetische Biologie ermöglicht das Pathway-Engineering für verbesserte Ausbeuten und Analogproduktion.
Zu den Herausforderungen gehören Versorgungsnachhaltigkeit, Wiederentdeckung bekannter Verbindungen und die Komplexität der Naturstoffsynthese. Strategien umfassen Halbsynthese, Totalsynthese und kombinatorische Biosynthese zur Erzeugung von Analoga mit verbesserten Eigenschaften.
