Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD)-Modellierung verknüpft quantitativ die Arzneimittelexposition mit der pharmakologischen Antwort. PK beschreibt, was der Körper mit dem Arzneimittel macht: Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung. PD beschreibt, was das Arzneimittel im Körper bewirkt: die Beziehung zwischen Konzentration am Wirkort und der beobachteten Wirkung.
Kompartimentelle PK-Modelle beschreiben den Körper als ein oder mehrere miteinander verbundene Kompartimente. Ein Einkompartiment-Modell geht von einer sofortigen Verteilung im gesamten Körper aus. Zweikompartiment-Modelle trennen zentrale und periphere Kompartimente. Zu den Modellparametern gehören Verteilungsvolumen, Clearance, Absorptionsgeschwindigkeitskonstante und Bioverfügbarkeit. Die nicht-kompartimentelle Analyse schätzt diese Parameter direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve, ohne eine bestimmte Kompartimentstruktur anzunehmen.
PK/PD-Modelle verknüpfen das PK-Modell mit einem PD-Modell, das die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung beschreibt. Direkte Verknüpfungsmodelle nehmen an, dass die Wirkung proportional zur Plasmakonzentration ist. Indirekte Verknüpfungsmodelle verwenden ein Wirkkompartiment, um die Verteilungsverzögerung zum Wirkort zu berücksichtigen. Indirekte Antwortmodelle beschreiben Wirkungen, die aus der Hemmung oder Stimulation der Produktion oder des Abbaus eines physiologischen Mediators resultieren.
Die Hill-Gleichung (sigmoides Emax-Modell) beschreibt die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung mit Parametern für Basaleffekt, maximale Wirkung, Konzentration, die 50% der maximalen Wirkung erzeugt, und den Sigmoidizitätsfaktor. Das Turnover-Modell beschreibt den Zeitverlauf von Biomarkern und klinischen Endpunkten.
Die Populations-PK/PD-Modellierung mit nichtlinearer gemischter Effektmodellierung quantifiziert sowohl typische Werte als auch interindividuelle Variabilität. Kovariablen wie Körpergewicht, Alter, Nierenfunktion und genetische Polymorphismen erklären Variabilitätsquellen. Das Modell wird durch iterative Zyklen von Modellbildung, Diagnostik und externer Validierung entwickelt.
Anwendungen der PK/PD-Modellierung umfassen die Auswahl der Erstdosis am Menschen, die Optimierung von Dosierungsschemata, die Bewertung von Nahrungsmitteleffekten, die Vorhersage von Arzneimittelwechselwirkungen und die pädiatrische Dosisextrapolation. Die physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modellierung integriert physiologische Parameter zur Vorhersage der PK in speziellen Populationen und zur In-vitro-zu-In-vivo-Extrapolation.
Regulierungsbehörden erwarten zunehmend PK/PD-Modellierungen zur Unterstützung der Dosisauswahl und zum Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit während der gesamten Arzneimittelentwicklung. Die modellgestützte Arzneimittelentwicklung nutzt quantitative Ansätze zur Verbesserung der Entscheidungsfindung und Verkürzung der Entwicklungszeiten.
