Plasmazellstörungen (Dyskrasien) umfassen ein Spektrum klonaler Plasmazell- und B-Zell-Proliferationen, die durch die Produktion eines monoklonalen Immunglobulins (M-Protein, Paraprotein) gekennzeichnet sind. Sie reichen von der benignen monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bis zum malignen multiplen Myelom. Das klinische Labor ist von zentraler Bedeutung für Screening, Diagnose und Überwachung durch Serum- und Urinproteinelektrophorese, Immunfixierung und Tests auf freie Leichtketten im Serum.

Struktur von Immunglobulinen

Immunglobuline (Antikörper) sind Y-förmige Glykoproteine, die aus zwei schweren Ketten (γ, α, μ, δ, ε) und zwei leichten Ketten (κ oder λ) bestehen. Die fünf Immunglobulinklassen sind IgG (70–75 %), IgA (15–20 %), IgM (5–10 %), IgD (< 1 %) und IgE (< 0,01 %). Eine monoklonale Gammopathie erzeugt eine einzelne schwere Kettenklasse und einen einzelnen leichten Kettentyp (entweder κ oder λ), was bei der Elektrophorese zu einer homogenen (monoklonalen) Proteinbande führt.

Serumproteinelektrophorese (SPEP)

SPEP trennt Serumproteine in einem alkalischen Puffer (pH 8,6) nach Ladung in fünf Fraktionen: Albumin (am schnellsten), α₁-Globulin, α₂-Globulin, β-Globulin und γ-Globulin (am langsamsten). Normales Gammaglobulin erzeugt ein breites, polyklonales Muster. Eine monoklonale Gammopathie erscheint als hoher, schmaler, diskreter Peak (M-Spike) im Gamma-, Beta- oder gelegentlich auch im Alpha-2-Bereich. Der M-Spike wird durch Densitometrie quantifiziert. Die Größe des M-Spikes korreliert mit der Tumorlast, spiegelt jedoch nicht immer die Krankheitsaktivität wider (bei monoklonalen IgM-Gammopathien überschätzt der M-Spike die Konzentration aufgrund der Pentamergröße).

Immunfixationselektrophorese (IFE)

IFE ist der Goldstandard zur Bestätigung und Typisierung monoklonaler Proteine. Nach der SPEP werden die Serumproteine durch Agarosegelelektrophorese aufgetrennt und dann mit monospezifischen Antikörpern gegen IgG-, IgA-, IgM-, κ- und λ-Leichtketten überschichtet. Ein monoklonales Protein erscheint als scharfe, lokalisierte Bande in einer oder mehreren Spuren der schweren Kette und einer Spur der leichten Kette (κ oder λ, nicht beide). IFE ist empfindlicher als SPEP (Nachweisgrenze ~100 mg/L vs. ~500 mg/L) und ist für die Typisierung biklonaler Gammopathien und die Bestätigung der Natur kleiner oder verdeckter Banden unerlässlich. Urinimmunfixierung (UPEP mit IFE) erkennt Bence Jones-Protein (freie monoklonale Leichtketten) in konzentriertem Urin.

Serumfreier Leichtketten-Assay (FLC).

Die Messung der freien Leichtkette im Serum mittels Nephelometrie oder Turbidimetrie quantifiziert freie κ- und λ-Leichtketten, die nicht an schwere Ketten gebunden sind. Das κ/λ FLC-Verhältnis ist ein empfindlicher Marker für die Produktion klonaler Leichtketten. Ein normales Verhältnis (0,26–1,65) weist auf eine polyklonale Produktion hin. Ein abnormales Verhältnis weist auf Monoklonalität hin: Ein erhöhter κ/λ > 1,65 weist auf eine monoklonale κ-Produktion hin, ein verringerter κ/λ < 0,26 deutet auf eine monoklonale λ-Produktion hin. Der Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten FLCs (dFLC) korreliert mit der Krankheitsaktivität und wird zur Beurteilung des Ansprechens verwendet. FLC ist besonders wertvoll für die Diagnose von Leichtketten-Myelomen (kein Schwerketten-M-Protein), AL-Amyloidose und dem Erreichen von CR-Kriterien beim Multiplen Myelom.

Monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS)

MGUS ist definiert durch Serum-M-Protein < 3 g/dl, Knochenmarksplasmazellen < 10 % und das Fehlen von Endorganschäden (CRAB: Hyperkalzämie, Nierenfunktionsstörung, Anämie, Knochenläsionen). MGUS tritt bei 3–4 % der Bevölkerung über 50 Jahren und bei 6–7 % über 80 Jahren auf. Es handelt sich um eine prämaligne Erkrankung mit einem Risiko von 1 % pro Jahr für die Progression zum multiplen Myelom oder einer anderen lymphoproliferativen Erkrankung. Die Risikostratifizierung für eine Progression basiert auf dem Modell der Mayo Clinic: M-Protein ≥ 1,5 g/dl, Nicht-IgG-Isotyp (IgA oder IgM) und abnormales FLC-Verhältnis. Eine Überwachung mit Serumproteinstudien alle 6–12 Monate wird empfohlen.

Multiples Myelom

Das Multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Plasmazellneubildung, die 1–2 % aller Krebserkrankungen und 10–15 % aller hämatologischen Malignome ausmacht (Durchschnittsalter 69 Jahre). Diagnosekriterien erfordern ≥ 10 % klonale Knochenmarksplasmazellen (oder durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom) plus ein oder mehrere Myelom-definierende Ereignisse: CRAB-Merkmale (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen) oder Biomarker für Malignität (≥ 60 % Knochenmarksplasmazellen, beteiligtes/unbeteiligtes FLC-Verhältnis ≥ 100 oder > 1 fokale Knochenläsion im MRT). Das CBC zeigt häufig normozytäre Anämie mit Rouleaux im Blutausstrich (RBC-Stacking). Das WBC-Differenzial kann eine leichte Neutropenie oder Lymphopenie aufweisen. Die Thrombozytenzahl kann verringert sein. Knochenmarkaspirat zeigt erhöhte Plasmazellen (≥ 10 %), einige mit abnormaler Morphologie (unreife, zweikernige, Flammenzellen, Mott-Zellen). Durchflusszytometrie: CD38+, CD138+, CD56+, CD19−, CD45 (dunkel). Die Zytogenetik stratifiziert das Risiko: Hyperdiploidie und t(11;14) sind Standardrisiko; del(17p), t(4;14), t(14;16) und t(14;20) weisen ein hohes Risiko auf.

Laborüberwachung beim Multiplen Myelom

Bei der Bewertung des Ansprechens werden die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) verwendet, die auf dem Serum- und Urin-M-Protein, dem FLC-Verhältnis und dem Prozentsatz der Knochenmarksplasmazellen basieren. Eine vollständige Reaktion (CR) erfordert einen negativen IFE von Serum und Urin, ein normales FLC-Verhältnis und < 5 % Knochenmarksplasmazellen. Eine stringente vollständige Reaktion (sCR) erfordert außerdem ein normales FLC-Verhältnis und das Fehlen klonaler Plasmazellen gemäß Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie. Serum-β₂-Mikroglobulin (β₂M) und Albumin werden für das ISS/R-ISS-Staging verwendet.

Waldenström Makroglobulinämie

Waldenström-Makroglobulinämie (WM) ist ein lymphoplasmazytisches Lymphom mit monoklonaler IgM-Gammopathie, das durch Knochenmarkinfiltration und IgM-assoziierte Symptome gekennzeichnet ist. Im Gegensatz zum multiplen Myelom handelt es sich in über 90 % der Fälle um eine B-Zell-Erkrankung mit MYD88-L265P-Mutation. Das IgM-M-Protein kann ein Hyperviskositätssyndrom verursachen (symptomatisch bei > 40–60 g/l), das sich mit Kopfschmerzen, verschwommenem Sehen, Schleimhautblutungen und Retinopathie äußert. Es kann zu peripherer Neuropathie (Anti-MAG-Antikörper) und Kälteagglutinin-Erkrankung kommen. Die Behandlung umfasst Rituximab, BTK-Inhibitoren (Ibrutinib) und BCL2-Inhibitoren (Venetoclax).

AL-Amyloidose

Die Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL) wird durch die Ablagerung fehlgefalteter monoklonaler Leichtketten als Amyloidfibrillen im Gewebe verursacht, was zu einer fortschreitenden Organfunktionsstörung führt. Die am häufigsten betroffenen Organe sind das Herz (restriktive Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien), die Nieren (nephrotisches Syndrom, Nierenversagen), die Leber, periphere Nerven und Weichteile. Die Diagnose erfordert eine Gewebebiopsie (Bauchfettpolster, Knochenmark oder betroffenes Organ) mit Kongorot-Färbung, die eine apfelgrüne Doppelbrechung unter polarisiertem Licht zeigt, und den Nachweis einer klonalen Leichtkettenablagerung durch Massenspektrometrie. Der Serum-FLC-Assay ist der empfindlichste Screening-Test; In über 90 % der Fälle liegt ein abnormales κ/λ-Verhältnis vor. Die Chemotherapie mit Bortezomib-basierten Therapien zielt darauf ab, die zugrunde liegende klonale Plasmazellstörung zu unterdrücken.